Neuroleptien kliininen vaste on huolestuttavasti heikentynyt viime vuosikymmeninä

Osittain reaktiona löydyksiin, jotka mm. Moncrieff ja Kirch tekivät liittyen lääkekokeissa löydettyihin masennuslääkkeiden kliinisesti merkityksettömiin vasteisiin suhteessa plaseboon (lääkkeet ovat riippumattomien meta-analyysien mukaan noin kaksi pistettä tehokkaampia kuin masennuslääkkeet), tutkijat Leuch et al 2009 tarkastelivat meta-analyysissaan uuden sukupolven neurolepteja käsittelevissä lääkekokeissa tuottamaa vastetta suhteessa plaseboon ja havaitsivat, että kokeissa löydettiin keskimäärin kymmenen pisteen ero plasebon ja uuden sukupolven neuroleptien välillä PANSS-skaalalla mitattuna. PANSS-skaala on 210 pistettä käsittävä skaala, joka mittaa laaja-alaisesti negatiivisia, positiivisia ja yleisiä oireita kuten ahdistusta ja masennusta.

Toinen lääkekokeissa yleisesti käytety skaala on Prief Psychiatric Rating Scale BPRS, joka tuotti keskimäärin 9 pisteen eron plasebon ja neuroleptien välillä. Kliinistä vastetta mittavaalle CGI skaalalle muutettuna PANSS-skaalalla vaaditaan 15 pisteen ero, jotta ero olisi kliinisesti merkittävä eli sillä olisi jotakin hoidollisesti havaittavaa eroa. Brief Psyciatric Rating Scalella mitattuna ero oli juuri ja juuri kliinisesti merkitsevä, koska kyseinen skaala mittaa enemmän positiivisia oireita kuten paranoiaa ja ääniharhoja. Vuonna 2017 julkaistussa meta-analyysissa ero plasebon ja Leuch et al. tutkivat lääkekokeiden tuottamia vasteita vuodesta 1953 alkaen, jolloin ensimmäiinen neurolepti klooripromatsiini tuli markkinoille. Tutkimmustulosten mukaan minimaalisen vasteen saavutti lääkitykselle satunnaistetuista 51 % koehenkilöistä ja 30 % plasebolle satunneistatuista ja hyvän vasteen 24 % lääkitykselle satunnaistetuista ja 14 % plasebolle satunnaistetuista. NNT oli suurin piirtein sama kuin edellisessäkin meta-analyysissa, minimaaliselle vasteelle kuusi. Toisin sanoen pitää hoitaa kuusi potilasta, jotta lyhyellä aikavälilä saadaan tuotettua edes minmaalinen vaste. Toinen havainto oli, että plasebon ja lääkkeen ero oli laskenut vuosien kuluessa ja eroja vasteissa ei selittänyt lääkitys itsessään vaan korostunut plasebovaste ja lääkeyhtiörahoitus. Tutkijat suosittelevatkin singaalidetektion parantamiseksi nimenomaan plasebovasteen laskemista, ei lääkevasteen parantamista.
https://www.nature.com/articles/4002136
https://ajp.psychiatryonline.org/doi/full/10.1176/appi.ajp.2017.16121358#B10

Mitkä tekijät sitten ovat yhteydessä korostuneeseen plasebovasteeseen? Agid et al 2013 tutkivat tätä kysymystä omassa meta-analyysissaan ja tulosten mukaan korostunut plasebovaste on yhteydessä koehenkilöiden nuoruuteen. korkeampiin lähtöpisteisiin ja lyhyempään kokeen kestoon. Esimerkiksi Leuc et al 2009 tutkivat kuitenkin kroonistuneita skitsofreniapotilaita, joiden keski-ikä oli 37 vuotta ja esittivät, että neuroleptilääkkeet tehovat paremmin vähemmän kroonistuneisiin ja nuorempiin skitsofreniapotilaisiin. Koska eroa lääkkeiden vasteissa ei selitä lääkkeen vatse itse vaan plasebovaste, selittyy siis nuorten ja vähemmän kroonistuneiden potilaiden parempi reagointi neurolepteihin plasebolla eikä lääkityksellä itsessään. Ratkaisu vielä nuorempien ja vähemmän kroonistuneiden potilaiden valikointiin ei siis auta todennäköisesti heikon singaalidetektion ongelmaan, vaan todennäköisesti pahentaa sitä.
https://ajp.psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.ajp.2013.12030315?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub 0pubmed&

Yksi mielenkiintoinen havainto meta-analyyseista nousee myös: plasebolla olevat kärsivät paljon ekstrapyramidaalioireista ja usein ero lääkittyjen ja plasebolle satunnaistettujen potilaiden välillä on tilastollisesti merkityksetön. Tätä kummallista eroa selittänee se, että erään tutkimuskatsauksen mukaan potilaat vieroitetaan edelliseltä neuroleptilta usein muutamassa päivässä, suurin osa alle kahdessa viikossa plasebolle. Toisin sanoen nämä pitkäaikaislääkityt "plasebolla" olevat potilaat kärsivät vieroitusoireista, minkä vuoksi suurempi osa heistä usein lopettaa kokeen kesken kuin lääkitykselle satunnaistetut. Tätä ei kamalasti problematisoida kokeissa itsessään vaan oletetaan, että vieroitusoireet kuuluvat osaksi skitsofrenian oirekuvaa. Koska ei-lääkittyjä potilaita ei juurikaan käytettä lääkekokeissa ei tiedetä, mikä osuus vieroitusoireilla on erojen selittämisessä.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30923288/

Loppukevennykseksi linkki Helsingin Sanomien laadukkaan huipputiedejournalismin tuottamaan artikkeliin, jossa pohditaan miksi neuroleptit ovat kuulemma niin tehokkaita vähentämään sairaalahoidon tarvetta pitkän aikavälin kokeissa. Mm. arvostettu psykiatrian professori Jari Tiihonen on sitä mieltä, että syy miksi yksi kahdeksasta koehenkilöstä hyötyy kaupallisesti rahoitetuissa lyhyen aikavälin kokeissa aktiivisesta lääkkeestä hyvällä vasteella mitattuna, johtuu siitä, että ne hoitavat tehokkkaasti skitsofreenikoilta kuulemma löydettyjä rasva-aineenvaihdunnan poikkeamia. https://www.hs.fi/tiede/art-2000008203196.html