Vapaa kuvaus

Aloituksia

722

Kommenttia

3711

  1. https://communities.springernature.com/posts/the-evolutionary-mystery-of-orphan-genes

    (suom.) "Orpogeeneistä on tullut "evoluutiogeneetiikan vaikea ongelma". Koska emme löydä muista lajeista niille samankaltaisia geenejä, emme voi rakentaa niille sukupuita. Emme voi esittää hypoteeseja niiden asteittaisesta evoluutiosta; sen sijaan ne näyttävät ilmaantuvan tyhjästä. Orpogeeneille on esitetty erilaisia selityksiä, mutta – kuten Paul ja minä kuvaamme kirjankappaleessamme – ongelma on yhä ratkaisematta."
  2. Mitä? Et kai syytä Geminiäkin valehtelijaksi?

    Gemini, evoluutiouskovaisen paras ystävä kertoo näin:

    Ihmisen Hox-geenit ovat perusrakenteeltaan ratkaisevan tärkeitä eliön kehitykselle. Ne ohjaavat kehon rakenteen ja elimistön osien muodostumista sikiökehityksen aikana, määrittäen esimerkiksi sitä, mihin kohtaan kehon akselia mikäkin osa kehittyy. Vaikka Hox-geenit ovat elintärkeitä, ne eivät itsessään kykene tuottamaan kymmeniä erilaisia proteiineja samasta jaksosta ilman lisämekanismeja. Tässä tulee kuvaan vaihtoehtoinen silmukointi.

    Miten geeni luetaan ja proteiini valmistetaan
    Geenin luenta eli geeniekspressio etenee yleisesti ottaen kahdessa päävaiheessa:

    Transkriptio: DNA:n sisältämä geneettinen tieto kopioidaan esiaste-RNA:ksi (pre-mRNA). Tässä vaiheessa luetaan koko geenialue, mukaan lukien sekä proteiinia koodaavat osat (eksonit) että koodaamattomat välialueet (intronit).

    RNA:n prosessointi (silmukointi): Esiaste-RNA:sta poistetaan intronit, ja eksonit liitetään yhteen muodostaen kypsän lähetti-RNA:n (mRNA). Tämä mRNA toimii sitten ohjeena proteiinin valmistukseen.

    Translaatio: Kypsä mRNA siirtyy ribosomiin, missä sen sisältämä koodi luetaan ja sen pohjalta rakennetaan proteiini aminohappo kerrallaan.

    Vaihtoehtoinen silmukointi: Yksi geeni, monta proteiinia
    Juuri vaihtoehtoinen silmukointi mahdollistaa sen, että samasta geenistä, eli samasta DNA-jaksosta, voidaan valmistaa useita erilaisia proteiineja. Yhdessä Hox-geenin luennassa vaihtoehtoinen silmukointi voi tuottaa useita proteiinimuotoja. Seuraavassa periaate:

    Eksonit ja intronit: Geenit koostuvat eksoneista (proteiinia koodaavat alueet) ja introneista (koodaamattomat alueet). Transkriptiossa muodostuva esiaste-RNA sisältää molemmat.

    Silmukoinnin joustavuus: Vaihtoehtoisessa silmukoinnissa eksoneja voidaan liittää yhteen eri yhdistelminä. Tämä tarkoittaa, että jokin eksoni voi jäädä pois lopullisesta mRNA:sta tai se voidaan sisällyttää siihen, riippuen solun tarpeista, kehitysvaiheesta tai ulkoisista signaaleista.

    Monimuotoiset mRNA-molekyylit: Koska eksonien yhdistelmät voivat vaihdella, yhdestä esiaste-RNA:sta voi syntyä useita erilaisia kypsiä mRNA-molekyylejä.

    Erilaiset proteiinit: Jokainen näistä eri tavoin silmukoiduista mRNA-molekyyleistä käännetään sitten proteiiniksi. Koska niiden eksonijärjestys on erilainen, myös niistä syntyvien proteiinien aminohappojärjestys – ja siten niiden kolmiulotteinen rakenne ja toiminta – eroavat toisistaan.

    Esimerkki: Kuvitellaan geeni, jossa on viisi eksonia (1, 2, 3, 4, 5). Tavallisessa silmukoinnissa ne voisivat liittyä yhteen järjestyksessä 1-2-3-4-5. Vaihtoehtoisessa silmukoinnissa voisimme nähdä seuraavia yhdistelmiä:

    1-2-3-4-5 (alkuperäinen proteiini)

    1-3-4-5 (eksoni 2 jätetty pois)

    1-2-4-5 (eksoni 3 jätetty pois)

    1-2-3-5 (eksoni 4 jätetty pois)

    1-2-3-4 (eksoni 5:n poistaminen tai uuden loppumiskohdan käyttäminen)

    Ja niin edelleen. Mahdollisia yhdistelmiä voi olla erittäin paljon, mikä mahdollistaa huomattavan proteiinimonimuotoisuuden suhteellisen pienestä geenimäärästä. On arvioitu, että jopa yli 90 % ihmisen geeneistä käy läpi vaihtoehtoista silmukointia, mikä selittää, kuinka noin 20 000 ihmisgenomin geeniä voi tuottaa yli 90 000 erilaista proteiinia.

    Hox-geenien kontekstissa tämä monipuolisuus on erityisen tärkeää, sillä se mahdollistaa hienosäädön kehityksen aikana. Eri kudoksissa tai eri kehitysvaiheissa voi tarvita hieman erilaisia Hox-proteiineja, jotka säätelevät spesifisiä kehityspolkuja. Vaihtoehtoisen silmukoinnin ansiosta sama Hox-geeni voi täyttää useita rooleja tuottamalla erilaisia, mutta sukulaisproteiineja.
  3. Nykytutkimuksen mukaan useat erilaiset pitkät ei-koodaavat RNA:t (lncRNA:t) osallistuvat eliöiden ruumiinkaavan (body plan) säätelyyn, erityisesti alkionkehityksen aikana. Tämä on nopeasti kehittyvä tutkimusalue kehitysbiologiassa ja epigenetiikassa.

    Solu rakentaa lncRNA-molekyylejä käyttämällä nerokasta mekanismia nimeltään vaihtoehtoinen silmukointi. Se tarvitsee epigeneettisen ohjauksen.

    🔹 Mitä lncRNA:t ovat?
    lncRNA:t (long non-coding RNAs) ovat RNA-molekyylejä, jotka:

    Eivät koodaa proteiineja

    Ovat yleensä yli 200 nukleotidia pitkiä

    Toimivat säätelijöinä geenien ilmentymisessä

    🔹 Miten lncRNA:t säätelevät ruumiinkaavaa?
    Säätely Hox-geenien ympäristössä

    Hox-geenit määräävät eläimen anteroposteriorisen akselin eli pään–häntäpään rakenteet.

    Hox-lokusten ympäriltä löytyy useita lncRNA:ita, jotka vaikuttavat siihen, mitkä Hox-geenit aktivoituvat missä ja milloin.

    Esim. ihmisellä ja hiirellä tunnetaan lncRNA:t kuten:

    HOTTIP – säätelee Hoxa-lokuksen geenien ilmentymistä

    HOTAIR – osallistuu HoxD-lokuksen säätelyyn ja kromatiinirakenteen muokkaukseen

    Haunt ja HauntlncRNA – vaikuttavat myös Hox-lokusten toimintaan

    Kromatiinin rakenteen ja tilan säätely

    lncRNA:t voivat rekrytoida kromatiinia muokkaavia komplekseja (esim. Polycomb-ryhmä), jotka hiljentävät tai aktivoivat laajoja geenialueita.

    Ne voivat toimia:

    Ohjaimina (guides)

    Siltarakenteina (scaffolds)

    Houkuttimina tai estäjinä transkriptiotekijöille tai epigeneettisille entsyymeille

    Tarkka ajallinen ja paikallinen geenien säätely

    Alkion eri osissa aktivoituvat eri lncRNA:t, mikä mahdollistaa hienosäädetyn aluekohtaisen geneettisen ilmentymisen.

    🔬 Tutkimusesimerkkejä
    Sun et al., Cell Reports, 2013: lncRNA HOTTIP ohjaa WDR5/MLL-kompleksin HoxA-lokukselle ja vaikuttaa sormien kehitykseen.

    Rinn et al., Cell, 2007: lncRNA HOTAIR säätelee kromatiinirakennetta ja HoxD-lokuksen geeniekspressiota selkäytimen kehityksessä.

    Maamar et al., Science, 2013: osoitti, että yksittäinen lncRNA voi ohjata solujen erilaistumista neuroektodermin ja mesodermin välillä.
  4. The number of DIFFERENT lncRNAs in a human body according to NONCODEv5 is 172,216. However, the number of different lncRNAs in a chimp body is only 18,604. LncRNAs play a very significant role in cellular differentiation, tissue type regulation, organ function, and even body plan. We should also remember that the number of different lncRNAs in a human body is almost 9 times higher than the number of protein-coding genes. Studies have also revealed that human/chimp lncRNAs are very different (non-conserved). Evolution believers claim that lncRNAs have evolved through mutations (HAR = human accelerated regions). However, medical science is aware that lncRNAs don't tolerate mutations:

    https://www.qmul.ac.uk/blizard/about/news/items/long-noncoding-rnas-in-neurological-diseases.html

    Excerpt: "Because of their important role in gene expression regulation, it should not be surprising to assume that any malfunction of lncRNAs, for example due to mutations, could have even serious consequences on the normal development of body organs. In fact, this is exactly what has been found by comparing the sequences of these RNAs in normal people versus diseased individuals.

    In the field of neurology, mutations in lncRNAs have been associated with abnormalities of neurological development or neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s, Parkinson’s, Huntington’s and ASD (Autism spectrum disorder). Given the high personal and social impact of these diseases, it is very important to understand how these RNAs carry out their activity and what goes wrong following disease-causing mutations."
  5. 🔹 1. Eroja PAX6:n säätelyssä ihmisen ja hiiren välillä
    ✅ a) DNA:n metylaatioprofiilit
    DNA-metylaatio (yleensä CpG-alueilla) vaikuttaa geenin ilmentymiseen.

    Ihmisellä ja hiirellä PAX6-geenin metylaatiokuviot poikkeavat toisistaan, erityisesti:

    Alkion kehityksen aikana eri kudoksissa

    Aivojen eri osissa (esim. etuaivokuoressa)

    Tämä vaikuttaa siihen, milloin ja missä PAX6 ilmentyy.

    ✅ b) Histonien epigeneettiset modifikaatiot
    Esim. H3K4me3 (aktivoiva) ja H3K27me3 (vaimentava) merkinnät vaihtelevat lajeittain.

    Ihmisellä saattaa olla laajempi tai monimutkaisempi enhanseriverkosto, joka vaikuttaa PAX6:n ilmentymiseen aivojen kehityksessä ja silmän erilaistumisessa.

    Hiirellä tietyt cis-säätelyalueet sijaitsevat eri etäisyydellä geenistä tai niissä voi olla erilaisia transkriptiotekijöiden sitoutumiskohtia.

    ✅ c) Ei-koodaavat RNA-molekyylit (esim. lncRNA:t ja miRNA:t)
    PAX6:een vaikuttaa joukko ei-koodaavia RNA:ita, jotka voivat:

    Stabiloida tai hajottaa PAX6:n mRNA:ta (esim. miR-7, miR-375)

    Vaikuttaa kromatiinirakenteeseen geenin lähialueilla (lncRNA:t)

    Näiden RNA-molekyylien esiintyvyys ja säätely voivat poiketa ihmisen ja hiiren välillä, mikä johtaa erilaiseen PAX6:n hienosäätöön kehityksessä.

    Ei-koodaavat RNA-molekyylit eivät siedä mutaatioita, eli geneettisiä virheitä. Ne eivät toimi virheellisinä.

    🔬 Miksi tämä on tärkeää?
    Vaikka proteiinisekvenssi on hyvin samanlainen, kehityksellinen lopputulos ei ole identtinen.

    Esimerkiksi:

    Ihmisen aivojen kehitys on monimutkaisempi ja PAX6 on siinä erittäin keskeisessä roolissa.

    Ajallinen ja paikallinen ekspressio voi vaihdella merkittävästi lajien välillä juuri epigeneettisten säätelytekijöiden ansiosta.