ASPERGILLUKSEN

Torstaimeetingit-sivulle

Oulun yliopisto/OYS
Sisätautien klinikka
23.9.1999
Marjo Juvonen


ASPERGILLUKSEN KEUHKOMANIFESTAATIOT

Sieni-itiöitä on kaikkialla ulko- ja sisäilmassa ja ne ovat kaiken orgaanisen aineksen perushajottajia luonnossa. Aspergillus kuuluu ascomycetehomeisiin, jotka yhdessä penicilliumin kanssa muodostavat Aspergillaceae perheen. Aspergillus fumigatus on tämän suvun tärkein patogeeni, > 80 %. Muihin infektioita aiheuttaviin aspergilluksiin luetaan A. flavus, 5 – 10 % ja A. niger, < 5 %. Tietyissä olosuhteissa myös A. clavatus, A. glaucus, A. versicolor, A. nidulans ja A. oryzae voivat aiheuttaa infektion ihmisissä ja eläimissä. Nämä filamenttisienet ovat tavallisia kosteilla alueilla, maaperässä tai maanviljelysympäristössä, heinissä, viljassa, homeisissa jauhoissa ja orgaanisissa mätänevissä aineissa. Ihmisillä on huomattava kapasiteetti eliminoida aspergillus alveolaaristen makrofagien avulla fagosytoimalla ja tuhoamalla inhaloidut itiöt. Näin ollen immunokompetentti henkilö sairastuu harvoin. Aspergillus voi kuitenkin aiheuttaa monenlaisia kliinisiä oireita lievästä, ohimenevästä astmasta fataaliin, disseminoitunee-seen sairauteen erityisesti immunosuppressoiduilla potilailla.


Aspergillooma
Aspergillooma eli sienipallo on ilmeisesti yleisin muoto aspergilluksen kliinisistä ilmentymistä, vaikka epidemiologinen tieto on vähäistä. Kaikki aspergilluslajit voivat kolonisoitua pysyviin, vanhoihin onkaloihin, bulliin tai kystiin.
Aspergilloomapotilaat ovat tavallisesti nonatooppisia kroonisesti keuhkosairaita. Aspergilloomapotilaiden perussairauksia ovat tuberkuloosiarpi (36 %), idiopaattinen ylälohkofibroosi (16 %), sarkoidoosin aiheuttama fibroosi (11 %), allerginen bronkopulmo-naarinen aspergilloosi (10 %), pneumonia ja absessi (9 %), bronkiektasiat (8 %), sekalaiset syyt (8 %), ei aikaisempaa keuhkosairautta (2 %). Yleisin predisponoiva sairaus on avoimeksi parantunut tuberkulooma. Intervalli keuhkotbc:n ja aspergillooman välillä on 1 – 30 vuotta. Vaikka sienipallo saattaa olla havaittaessa oireeton ja benigni, siihen sisältyy henkeä uhkaavan veriyskän mahdollisuus. 75 – 90 %:lla potilaista on ainakin vähäistä hemoptyysiä, neljäosalle tulee massiivinen veriyskä. Sen syy on bronkiaalisen arterian eroosio.

Diagnoosi perustuu thx-löydökseen: liikkuva, homogeeninen läpikuultamattomuus ontelon sisällä. Pallon ympärillä näkyy ns. ” halo ” eli sirppimäinen ilmavaippa. CT ei anna lisä-informaatiota diagnostiikassa. Aspergillooma sijaitsee lähes poikkeuksetta ylälohkossa. Muutos voi olla yksittäinen tai multippeli ja se saattaa kalkkiutua. Viereinen pleura on usein paksuuntunut, mikä muutos voi edeltää sienipallon kehittymistä kuukausista vuosiin. Nekroottinen massa sisältää sientä, tulehdussoluja, fibriiniä ja verta. Seerumissa todetaan presipitoivia IgG-luokan vasta-aineita lähes aina; aluksi paljon, sittemmin vähentyen ja jopa häviten, kun mysetooma poistetaan. Aspergillooma voi resoloitua spontaanistikin.

Hoito on frustroivaa. Lääkehoito on verrattain tehotonta. Amfoterisiini B:n käyttöä suurina annoksina rajoittaa nefrotoksisuus ja itrakonatsolista on vain vähän kontrolloituja tutkimuksia. Antifungaalien intrakavitaarisen instillaation jälkeen aspergillooman uusiminen on tavallista. Sienipallon paras hoito on kirurginen poisto.


Krooninen nekrotisoiva pulmonaarinen aspergilloosi
Krooninen nekrotisoiva pulmonaarinen aspergilloosi on veltto, kavitoiva leesio, joka lokalisoituu aspergilluksen invasoimaan keuhkoparenkyymiin. Erään tutkimuksen mukaan nämä potilaat ovat tavallisimmin keski-ikäisiä immunosuppressoituja, esim. diabeetikkoja, aliravittuja, kortikosteroidi- tai sädehoidettuja ja kollagenooseja sairastavia. Oireina potilailla on kuumetta, yskää ja ysköksiä. Thx-kuvassa näkyy pehmeitä infiltraatteja, joissa on kaviteetti. Diagnoosi vahvistuu kudosnäytteestä. Seerumista voi löytyä presipitoivia IgG-luokan vasta-aineita. Hoito käsittää antifungaalit ja leesion kirurgisen poiston.

Invasiivinen aspergilloosi
Invasiiviselle keuhkoaspergilloosille ( IA ) altistavia tekijöitä ovat neutropenia, leukemia, karsinooma, kortikosteroidi-immunosuppressio, luuydin- tai muu elinsiirto ja lapsuuden krooninen granulomatoottinen sairaus. HIV-potilaat, joilla on pneumocystis carinii pneumonia, tbc tai sarkoidoosi, saavat herkemmin IA:n. Invasiivinen sieni-infektio voi olla piilevä ja puhjeta sitten äkillisesti septisenä shokkina. Oireita ovat kuumeilu, nenä- ja sinuskongestio, rintakipu, yskä, hengenahdistus ja veriyskökset – erikseen ja yhdessä. Thx-kuvassa todetaan keuhkoinfiltraatteja, kaviteetteja tai pleuraalinen effuusio. Invasiivinen aspergilloosi voi disseminoitua nopeasti myös muihin keuhkojen ulkopuolisiin elimiin.
IA:n lopulliseen diagnoosiin tarvitaan näyte keuhkoparenkyymistä, jota invasoi morfologisesti aspergillus, joka on kasvanut myös viljelyssä. Tyypillistä invasiiviselle aspergilloosille on Aspergilluksen invaasio paitsi kudokseen myös verisuoniin, joka johtaa suonen distaaliosan iskemiaan ja infarkteihin. Akuuttia leukemiaa sairastavalla potilaalla yksittäistäkin aspergilluseristystä ysköksestä pidetään diagnostisena.
Noin 50 %:lta IA-potilaista voidaan aspergillus määrittää yskösnäytteestä. Tutkittaessa Aspergillus fumigatus-infektoituneita keuhkonsiirtopotilaita todettiin kohonneiden spesifisten IgG-luokan vasta-aineiden määrän olevan rinnastettavissa sytologisiin ja mikrobiologisiin identifikaatioihin ja keuhkofunktioiden huononemiseen. CT:n ja bronkoskopian käyttö tutkimusmenetelminä edesauttavat varhaistamaan antifungaalisen lääkityksen aloittamisen ja siten ennuste paranisi. Jos transbronkiaalibiopsia jää negatiiviseksi, tarvitaan avointa keuhkobiopsiaa.

Invasiivisen keuhkoaspergilloosin hoito on amfoterisiini B. Vaste tutkimusten mukaan on noin 55 %. Luuydinsiirtopotilailla mortaliteetti on 94 %. Aikaisin aloitetun, korkea-annoksisen amfoterisiini-B-hoidon vaste on kuitenkin hyvä. A-B:n ja flusytosiinin kombinointi on tehokas. Primaarissa flusytosiiniresistenssissä käytetään amfoterisiini-B:n kanssa rifampisiinia. Itrakonatsoli on aktiivinen Aspergillus-lajeja vastaan ja sitä on käytetty aspergillusinfektioiden ennaltaehkäisyssä korkean riskin potilailla.

Immunosuppressoitua isäntää tulisi seurata huolellisesti !



Aspergilluksen aiheuttamat allergiset tai hypersensitiiviset reaktiot
Allerginen alveoliitti
Allergisen alveoliitin patogeneesiä ei täysin tunneta. Kyseessä on immunokompleksi-välitteisen (tyyppi III ) reaktion aiheuttama sairaus. Yleisoireita ovat kuume, lihas- ja nivelkivut, päänsärky, pahoinvointi ja laihtuminen, hengityselinoireita yskä ja hengen-ahdistus. Oireiden ajoittuminen 4 – 8 tuntia viimeisen allergeeneille altistumisen jälkeen, yleisoireiden esiintyminen ja allergeenispesifisten IgG-vasta-aineiden löytyminen sekä vaskuliittien esiintyminen sopivat hyvin tyyppi III –reaktioon samoin kuin histologinen kuva epiteloidigranuloomineen.
Diagnostisia kriteereitä ovat osoitettavissa oleva altistuminen homepölyille, alveoliittiin sopivat oireet ja thx-kuvassa näkyvät miliaariset infiltraatit alalohkopainotteisesti. Lisäkriteereitä ovat auskultaatiossa kuultavat pienirakkulaiset rahinat, diffuusiokapasiteetin pieneneminen ja valtimoveren happiosapaineen pieneneminen ainakin rasituksessa. Spirometriassa todetaan restriktiivinen ventilaatiohäiriö. Keuhkobiopsiassa nähdään alveoliittiin sopiva granulomatoottinen reaktio ja altistuskokeessa myönteinen tulos. Bronkoalveolaarisessa huuhtelunesteessä kokonaissolumäärä ja lymfosyyttien määrä ovat lisääntyneet, auttaja-T-lymfosyyttien määrä suhteessa estäjä-T-lymfosyytteihin on pienentynyt.

Suomessa ilmenee 100 – 300 uutta homepölykeuhkotapausta vuosittain, näistä > 90 % maataloudessa työskentelevillä. Sairaalahoitoon johtaneen homepölykeuhkon ilmaantuvuudeksi on todettu kotimaisissa tutkimuksissa 4,4 tapausta 10 000 viljelijää kohti.

Hoitona kortikosteroidit per os ovat tehokkaita varsinkin akuuttivaiheessa. Aluksi annetaan 30 tai 40 mg prednisolonia päivässä. Annosta pienennetään vähitellen, steroidihoidon kokonaiskesto on 3 – 4 viikkoa. Kortikosteroidihoito nopeuttaa toipumista, muttei ei paranna pitkäaikaisennustetta. Äkillisen vaiheen jälkeen hoidon kulmakivi on uuden allergeenialtistuksen välttäminen.


Allerginen bronkopulmonaarinen aspergilloosi eli ABPA
ABPA:ta tavataan vaikeaa obstruktiivista keuhkosairautta sairastavilla potilailla. Yleisin se on pitkään astmaa sairastaneilla ja astman katsotaankin yleisesti kuuluvan ABPA:n diagnostisiin kriteereihin. Syndroomaa todetaan myös kystistä fibroosia sairastavilla. ABPA:n esiintyvyydestä Suomessa ei ole tietoja, mutta se on erittäin harvinainen. Taudin akuutissa keuhkoinfiltraattivaiheessa potilaalla voi olla lisääntyneen hengenahdistuksen lisäksi kuumetta rintakipuja, veriyskää ja limaismärkäisiä ysköksiä, mutta oireettomiakin infiltraattivaiheita on kuvattu. Ysköksissä voi olla ruskehtavia limatulppia (” plugs ”). Limatulpat sisältävät runsaasti eosinofiilisia valkosoluja. Myös sienirihmastoa voi näkyä ja sieniviljelyssä voi kasvaa A. fumigatus tai joku muu Aspergillus-laji. Voimakkaasti kohonnut IgE-taso kuuluu löydöksiin. Atoopikoilla sieniantigeenille altistuminen aiheuttaa IgE-luokan vasta-aineiden muodostumisen kyseiselle antigeenille. Uudelleenaltistuminen saa aikaan mastsoluissa degranulaation ja eosinofiilisen infiltraation. Spesifisellä IgE- ja IgG-välitteisillä hypersensitiviteettireaktioilla oletetaan olevan tärkeän merkityksen A. fumigatuksen aiheuttaman ABPA:n patogeneesissä. Kohonneet aspergillusspesifiset IgE-tasot ovat ABPA:n tunnusmerkki.
USA:n kriteerit ABPA:lle ovat astma, välitön ihoreaktio A. fumigatukselle, presipitoivat IgG-luokan vasta-aineet A. fumigatukselle, kohonnut totaali S-IgE ja samoin IgE A. fumigatukselle, proksimaaliset bronkiektasiat, infiltraatit thx:ssa, perifeerinen eosinofilia sekä hoitamattomilla ysköksissä kasvava A. fumigatus. Brittiläisen käsityksien mukaan diagnoosikriteereiksi riittävät astma, keuhkoinfiltraatit, eosinofilia ja positiivinen välitön reaktio Aspergillus-antigeenille.

Radiologisina manifestaatioina todetaan akuutissa vaiheessa ohimeneviä keuhko-infiltraatteja ylälohkoissa. Irreversiibelit löydökset sisältävät sentraalisia bronkiektasioita ja keuhkofibroosia. Nk. ”Toothpaste shadows” ja ”cloved finger appearance” ovat myös tyypillisiä thx-löydöksiä. CT on sensitiivisempi bronkiektasiadiagnostiikassa. Hoitona käytetään oraalisia kortikosteroideja yleensä annoksella 0,5 mg /kg kerran päivässä 2 viikkoa, jonka jälkeen annosta alennetaan vasteen mukaan yleensä useiden kuukausien aikana. Itrakonatsoli kortisoniin kombinoituna on tehokas ja mahdollisesti kortisonia säästävä yhdistelmä, mutta ei korvaa kortisonia. Itrakonatsolia yksin käytetään hoitona tapauksissa, joissa peroraalinen kortikosteroidi on kontraindisoitu tai potilas kieltäytyy sitä käyttämästä.


Allerginen astma
Aspergillus fumigatuksen aiheuttama allerginen astma on Suomessa harvinainen. Yleisin se on Englannissa kylmistä ja kosteista asumisolosuhteista johtuen. Intrakutaaniset testit aspergillusantigeenilla aiheuttavat välittömän punoitusreaktion homeallergisella astmaatikolla. Antigeenin inhaloimisesta seuraa nopea bronkusspasmi. 30 – 40 % astmapotilaista, joilla ei ole aspergilluksen indusoimaa astmaa, reagoi positiivisesti ihotestissä. S-IgE aspergillusantigeenille on kohonnut ja keuhkofunktiotutkimuksissa todetaan reversiibeli bronkusobstruktio. Hoitona käytetään astmalääkkeitä ja altistumista vältetään.
Homeiden aiheuttamaa allergista astmaa todettiin Helsingin Työterveyslaitoksen tilastojen mukaan vuonna 1997 56 tapausta ja vuonna 1998 38 tapausta.

” The role of a fungus in nature is to decompse organic matter – a human body without an immune system is just organic matter waiting for decomposition. ”


Kirjallisuusluettelo:

V. Kinnula, P. Tukiainen, L. Laitinen : Keuhkosairaudet, 1997, Duodecim

T. Haahtela, M. Hannuksela, E.O. Terho : Allergologia, Duodecim, 1993

B.A. Cockrill, C.A. Hales: Allergic bronchopulmonary aspergillosis, Annu. Rev. Med. 1999; 50: 303 – 16

P.E. Verweij, D.W. Denning: Diagnostic and Therapeutic Strategies for Invasive Aspergillosis; Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine1997; 18 : 203 – 213

American Thoracic Society Meeting 1999; Aspergillus Infections in Pulmonary Transplantation

Sharma O.P, Chwogule R: Many faces of pulmonary aspergillosis, Eur. Resp. J 1998 ;12 :705 – 15

H. F. Kauffman, J. F. C. Tomee : Rewiew of Fungus-induced Asthmatic Reactions, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1995; 151: 2109 - 2116


http://cc.oulu.fi/~sisawww/esit/990923.htm