Probioottien tehosta infektioiden ehkäisyssä näyttöä
KATJA HATAKKA, ANNE PITKÄRANTA JA VILLE VALTONEN
Termi probiootti tulee kreikan kielen sanoista pro ”jonkin puolesta” ja bios ”elämä”. ”Probiootteja” lieneekin käytetty jo antiikin aikoina, tosin tuolloin lähinnä ravinnon säilömisessä. Viimeisen vuosisadan ajan ne on yhdistetty hyvinvointiin ja pitkään ikään. Kansainvälinen asiantuntijapaneeli määritteli 2000-luvun alussa probiootit ”eläviksi mikro-organismeiksi, jotka riittävissä määrin nautittuina saavat aikaan terveydelle hyödyllisiä vaikutuksia” (FAO/WHO 2001).
Probioottisia bakteereja, lähinnä grampositiivisia laktobasilleja ja bifidobakteereja, on tutkittu lääkintätarkoituksessa jo muutaman vuosikymmenen ajan, pääasiassa erilaisten ruoansulatuskanavan oireiden lievittämisessä. Hyötyvaikutusten on ajateltu perustuvan probioottien kykyyn kiinnittyä ja kolonisoitua suoliston epiteeliin, kykyyn kilpailla ravinteista ja tuottaa bakteriosiineja ja muita antimikrobisia yhdisteitä, jotka estävät taudinaiheuttajien elinkykyisyyttä suolistossa. Viime vuosien aikana ilmestyneet meta-analyysit kliinisistä satunnaistetuista, lumekontrolloiduista kaksoissokkotutkimuksista ovatkin vahvistaneet probioottien hyödyllisyyden erityisesti pikkulasten akuuttien rotavirusripulien hoidossa (Huang ym. 2002). Probiootit lyhentävät akuutin ripulin kestoa keskimäärin vuorokaudella – tosin eri probioottikantojen välillä on huomattavia eroja. Probioottien teho myös ripulitautien ehkäisyssä on osoitettu 34 lume-kontrolloidun intervention meta-analyysissä (Sazawal ym. 2006). Ripulin saamisen riski on probioottihoitoa saaneilla noin kolmanneksen pienempi lumehoitoa saaneisiin verrattuna. Preventiivinen vaikutus näyttää olevan tehokkaampi lasten kuin aikuisten ripulien ehkäisyssä. Probioottien teho riippuu myös ripulityypistä; vaikutus on paras antibioottiripulin ja heikoin turistiripulin ehkäisyssä.
Suun kautta nautitut probioottiset bakteerit, kuten myös suoliston normaalimikrobisto, ovat aktiivisessa vuorovaikutuksessa suoliston immuunijärjestelmän kanssa (Cross 2002). Grampositiivisten probioottien soluseinän komponentit stimuloivat suoliston limakalvonalaista lymfaattista kudosta lisäten lymfosyyttien määrää ja niiden reseptoreiden ilmentymistä, mikä puolestaan johtaa sytokiinituotantoon. Laktobasillien on osoitettu indusoivan pääasiallisesti proinflammatoristen sytokiinien tuottoa in vitro, mikä puolestaan lisää tulehdussolujen aktiivisuutta. In vivo -näyttöä probioottien immunologisista vaikutuksista on kuitenkin vielä vähän. Lactobacillus rhamnosus GG:n nauttiminen suun kautta on lisännyt terveillä henkilöillä perifeerisen veren fagosytoivien neutrofiilien reseptorien ilmentymistä (Pelto ym. 1998) ja valkosolujen anti-inflammatoristen sytokiinien tuottoa proinflammatoristen sytokiinien tuotannoa vähentyessä (Schultz ym. 2003). Koska probiootit voivat vaikuttaa systeemiseen immuunijärjestelmään ja suoliston lymfaattinen järjestelmä on toiminnallisessa yhteydessä hengitysteiden ja nenänielun lymfaattiseen kudokseen, on syytä otaksua, että probioottien infektioita estävät vaikutukset voivat välittyä myös ruoansulatuskanavan ulkopuolelle.
Ensimmäinen kliininen näyttö probioottien systeemisistä infektioita ehkäisevistä vaikutuksista saatiin 2000-luvun vaihteessa. Tutkimuksessamme toteutettiin helsinkiläisissä päiväkodeissa interventio, jossa 571 päiväkotilasta käytti infektiokauden, loka–huhtikuun, ajan probioottista Lactobacillus rhamnosus GG -kantaa sisältävää maitoa päiväkodin aterioilla (Hatakka ym. 2001). Vanhempien päivittäisen oirekirjanpidon ja lääkärin diagnoosien perusteella hengitystieinfektioiden suhteellinen ilmaantuvuus oli probioottiryhmässä 17 % pienempi lumeryhmään verrattuna. Akuuttien korvatulehdusten osuus oli suuri tässä erossa. Probioottiryhmässä käytettiin lisäksi 19 % vähemmän antibioottihoitoja hengitystieinfektioiden hoitoon, ja lapset olivat vähemmän aikaa pois päiväkodista sairauden takia. Laktobasillien teho infektioiden lieventämisessä on osoitettu myös imeväisikäisillä lapsilla (Weizman ym. 2005), terveillä aikuisilla (de Vrese ym. 2005) ja vanhuksilla (Turchet ym. 2003).
Antibioottien pitkäaikaiset haittavaikutukset – ruoansulatuskanavan normaalimikrobiston lamaannuttaminen – tiedostetaan. Koska mikrobistolla on olennainen merkitys immuunivasteen toiminnassa, saattaa mikrobilääkkeiden toistuva käyttö jopa lisätä infektioherkkyyttä. Samanaikainen huoli antibioottiresistenttien bakteerien lisääntymisestä on herättänyt toiveita probioottien kyvystä estää myös lasten akuutteja korvatulehduksia.
Probioottisen neljän bakteerin yhdistelmän tehoa tutkittiin 309 korvatulehduskierteisellä lapsella, jotka olivat sairastaneet toistuvia korvatulehduksia ja saaneet keskimäärin kuusi antibioottikuuria edeltäneen vuoden aikana (Hatakka ym. 2007b). Kapselimuodossa nautitut probiootit eivät vähentäneet korvatulehdusten esiintyvyyttä eikä tyypillisimpien tulehduspatogeenien Streptococcus pneumonian, Haemophilus influenzaen tai Moraxella catarrhaliksen nenänielukantajuutta puolen vuoden seurannan aikana. Toistuvien ”flunssien” esiintyvyys oli kuitenkin jälleen probioottiryhmässä vähäisempää. tämä antoi olettaa, että probiootit saattavat olla tehokkaampia virustautien kuin bakteeritautien ehkäisyssä, ja että vaikutukset välittynevät systeemisten immunologisten mekanismien kautta.
Sen sijaan elintarvikkeena nautituilla probiooteilla on mahdollista vaikuttaa suoraan haitallisten mikrobien kasvuun esimerkiksi suun limakalvoilla. Helsinkiläisessä tutkimuksessa 276 vanhusta nautti neljän kuukauden ajan probioottiyhdistelmää sisältävää tai verrokkijuustoa. Intervention lopussa runsaan kandidakantajuuden riski vähentyi neljännekseen probioottiyhdistelmää nauttineilla (Hatakka ym. 2007a).
Voidaanko siis probiootteja suositella lapsille tai vanhuksille infektioiden ehkäisyyn? Ovatko kaikki probiootit teholtaan samanlaisia, ja onko teho havaittavissa kaikilla yksilöillä? Ripuleiden osalta näyttöä voidaan pitää vahvana. Hengitystieinfektioiden ja suun alueen infektioiden osalta näyttö on lupaavaa ja tutkimusalue varsin kiehtova. Lisää kliinisiä satunnaistettuja interventioita kuitenkin tarvitaan. Myös uudet molekyylitekniikat antanevat lähitulevaisuudessa antamaan lisävaloa probioottien systeemisistä vaikutusmekanismeista. Ennustettavissa kuitenkin on, että probioottien teho on lievä. Vaikutukset ovat lisäksi kantakohtaisia ja todennäköisesti riippuvat sekä taudinaiheuttajamikrobista että elimistön immunologisesta tilasta. Koska probiootit ovat kuitenkin elintarvikkeita, niitä on varsin helppo sisällyttää päivittäiseen ruokavalioon, ja koska niiden käytön turvallisuudesta on olemassa asiantuntijoiden konsensus (Borriello ym. 2003), voidaan niiden käytön katsoa vaikuttavan kokonaisuutena suotuisasti.
Kirjallisuutta
Borriello SP, Hammes WP, Holzapfel W, ym. Safety of probiotics that contain lactobacilli or
bifidobacteria. Clin Inf Dis 2003;36:775–80.
Cross ML. Microbes versus microbes: immune signals generated by probiotic lactobacilli and their role in protection against microbial pathogens. FEMS Immunol Med Microbiol 2002;34:245–53.
FAO/WHO. Health and nutritional properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria. 2001. www.who.int/foodsafety/publications/fs_management/en/probiotics.pdf
Hatakka K, Ahola AJ, Yli-Knuuttila H, ym. Probiotics reduce the prevalence of oral Candida in the elderly – a randomised, controlled trial. J Dent Res 2007a;86:125–30.
Hatakka K, Blomgren K, Pohjavuori S, ym. Treatment of acute otitis media with probiotics in otitis-prone children – a double-blind, placebo-controlled randomised study. Clin Nutr 2007b;26:painossa.
Hatakka K, Savilahti E, Pönkä A, ym. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres: double blind, randomised trial. BMJ 2001;322:1327–9.
Huang JS, Bousvaros A, Lee JW, Diaz A, Davidson EJ. Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children: a meta-analysis. Dig Dis Sci 2002;47:2625–34.
Pelto L, Isolauri E, Lilius EM, Nuutila J, Salminen S. Probiotic bacteria down-regulate the milk-induced inflammatory response in milk-hypersensitive subjects but have an immunostimulatory effect in healthy subjects. Clin Exp Allergy 1998;28:1474–9.
Sazawal S, Hiremath G, Dhingra U, Malik P, Deb S, Black RE. Efficacy of probiotics in prevention of acute diarrhoea: a meta-analysis of masked, randomised, placebo-controlled trials. Lancet Infect Dis 2006;6:374–82.
Schultz M, Linde HJ, Lehn N, ym. Immunomodulatory consequences of oral administration of Lactobacillus rhamnosus strain GG in healthy volunteers. J Dairy Res 2003;70,165–73.
Turchet P, Laurenzano M, Auboiron S, Antoine JM. Effect of fermented milk containing the probiotic Lactobacillus casei DN-114 001 on winter infections in free-living elderly subjects:
a randomised, controlled pilot study. J Nutr Health Aging 2003;7:75–7.
de Vrese M, Winkler P, Rautenberg P, ym. Effect of Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium longum SP 07/3, B. bifidum MF 20/5 on common cold episodes: a double-blind, randomised, controlled trial. Clin Nutr 2005;481–91.
Weizman Z, Asli G, Alsheikh A. Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centers: Comparison of two probiotic agents. Pediatrics 2005;115:5–9.
KATJA HATAKKA, ETM, tutkimuspäällikkö
[email protected]
Valio Oy, tutkimus ja tuotekehitys
PL 30, 00039 Valio
ANNE PITKÄRANTA, dosentti, osastonylilääkäri
HYKS:n korvaklinikka
PL 220, 00029 HUS
VILLE VALTONEN, professori, ylilääkäri
HYKS, sisätautien toimiala
Meilahden sairaala, infektiosairauksien klinikka
PL 340, 00029 HUS
© 2007 Suomalainen Lääkäriseura Duodecim
KATJA HATAKKA, ANNE PITKÄRANTA JA VILLE VALTONEN
Termi probiootti tulee kreikan kielen sanoista pro ”jonkin puolesta” ja bios ”elämä”. ”Probiootteja” lieneekin käytetty jo antiikin aikoina, tosin tuolloin lähinnä ravinnon säilömisessä. Viimeisen vuosisadan ajan ne on yhdistetty hyvinvointiin ja pitkään ikään. Kansainvälinen asiantuntijapaneeli määritteli 2000-luvun alussa probiootit ”eläviksi mikro-organismeiksi, jotka riittävissä määrin nautittuina saavat aikaan terveydelle hyödyllisiä vaikutuksia” (FAO/WHO 2001).
Probioottisia bakteereja, lähinnä grampositiivisia laktobasilleja ja bifidobakteereja, on tutkittu lääkintätarkoituksessa jo muutaman vuosikymmenen ajan, pääasiassa erilaisten ruoansulatuskanavan oireiden lievittämisessä. Hyötyvaikutusten on ajateltu perustuvan probioottien kykyyn kiinnittyä ja kolonisoitua suoliston epiteeliin, kykyyn kilpailla ravinteista ja tuottaa bakteriosiineja ja muita antimikrobisia yhdisteitä, jotka estävät taudinaiheuttajien elinkykyisyyttä suolistossa. Viime vuosien aikana ilmestyneet meta-analyysit kliinisistä satunnaistetuista, lumekontrolloiduista kaksoissokkotutkimuksista ovatkin vahvistaneet probioottien hyödyllisyyden erityisesti pikkulasten akuuttien rotavirusripulien hoidossa (Huang ym. 2002). Probiootit lyhentävät akuutin ripulin kestoa keskimäärin vuorokaudella – tosin eri probioottikantojen välillä on huomattavia eroja. Probioottien teho myös ripulitautien ehkäisyssä on osoitettu 34 lume-kontrolloidun intervention meta-analyysissä (Sazawal ym. 2006). Ripulin saamisen riski on probioottihoitoa saaneilla noin kolmanneksen pienempi lumehoitoa saaneisiin verrattuna. Preventiivinen vaikutus näyttää olevan tehokkaampi lasten kuin aikuisten ripulien ehkäisyssä. Probioottien teho riippuu myös ripulityypistä; vaikutus on paras antibioottiripulin ja heikoin turistiripulin ehkäisyssä.
Suun kautta nautitut probioottiset bakteerit, kuten myös suoliston normaalimikrobisto, ovat aktiivisessa vuorovaikutuksessa suoliston immuunijärjestelmän kanssa (Cross 2002). Grampositiivisten probioottien soluseinän komponentit stimuloivat suoliston limakalvonalaista lymfaattista kudosta lisäten lymfosyyttien määrää ja niiden reseptoreiden ilmentymistä, mikä puolestaan johtaa sytokiinituotantoon. Laktobasillien on osoitettu indusoivan pääasiallisesti proinflammatoristen sytokiinien tuottoa in vitro, mikä puolestaan lisää tulehdussolujen aktiivisuutta. In vivo -näyttöä probioottien immunologisista vaikutuksista on kuitenkin vielä vähän. Lactobacillus rhamnosus GG:n nauttiminen suun kautta on lisännyt terveillä henkilöillä perifeerisen veren fagosytoivien neutrofiilien reseptorien ilmentymistä (Pelto ym. 1998) ja valkosolujen anti-inflammatoristen sytokiinien tuottoa proinflammatoristen sytokiinien tuotannoa vähentyessä (Schultz ym. 2003). Koska probiootit voivat vaikuttaa systeemiseen immuunijärjestelmään ja suoliston lymfaattinen järjestelmä on toiminnallisessa yhteydessä hengitysteiden ja nenänielun lymfaattiseen kudokseen, on syytä otaksua, että probioottien infektioita estävät vaikutukset voivat välittyä myös ruoansulatuskanavan ulkopuolelle.
Ensimmäinen kliininen näyttö probioottien systeemisistä infektioita ehkäisevistä vaikutuksista saatiin 2000-luvun vaihteessa. Tutkimuksessamme toteutettiin helsinkiläisissä päiväkodeissa interventio, jossa 571 päiväkotilasta käytti infektiokauden, loka–huhtikuun, ajan probioottista Lactobacillus rhamnosus GG -kantaa sisältävää maitoa päiväkodin aterioilla (Hatakka ym. 2001). Vanhempien päivittäisen oirekirjanpidon ja lääkärin diagnoosien perusteella hengitystieinfektioiden suhteellinen ilmaantuvuus oli probioottiryhmässä 17 % pienempi lumeryhmään verrattuna. Akuuttien korvatulehdusten osuus oli suuri tässä erossa. Probioottiryhmässä käytettiin lisäksi 19 % vähemmän antibioottihoitoja hengitystieinfektioiden hoitoon, ja lapset olivat vähemmän aikaa pois päiväkodista sairauden takia. Laktobasillien teho infektioiden lieventämisessä on osoitettu myös imeväisikäisillä lapsilla (Weizman ym. 2005), terveillä aikuisilla (de Vrese ym. 2005) ja vanhuksilla (Turchet ym. 2003).
Antibioottien pitkäaikaiset haittavaikutukset – ruoansulatuskanavan normaalimikrobiston lamaannuttaminen – tiedostetaan. Koska mikrobistolla on olennainen merkitys immuunivasteen toiminnassa, saattaa mikrobilääkkeiden toistuva käyttö jopa lisätä infektioherkkyyttä. Samanaikainen huoli antibioottiresistenttien bakteerien lisääntymisestä on herättänyt toiveita probioottien kyvystä estää myös lasten akuutteja korvatulehduksia.
Probioottisen neljän bakteerin yhdistelmän tehoa tutkittiin 309 korvatulehduskierteisellä lapsella, jotka olivat sairastaneet toistuvia korvatulehduksia ja saaneet keskimäärin kuusi antibioottikuuria edeltäneen vuoden aikana (Hatakka ym. 2007b). Kapselimuodossa nautitut probiootit eivät vähentäneet korvatulehdusten esiintyvyyttä eikä tyypillisimpien tulehduspatogeenien Streptococcus pneumonian, Haemophilus influenzaen tai Moraxella catarrhaliksen nenänielukantajuutta puolen vuoden seurannan aikana. Toistuvien ”flunssien” esiintyvyys oli kuitenkin jälleen probioottiryhmässä vähäisempää. tämä antoi olettaa, että probiootit saattavat olla tehokkaampia virustautien kuin bakteeritautien ehkäisyssä, ja että vaikutukset välittynevät systeemisten immunologisten mekanismien kautta.
Sen sijaan elintarvikkeena nautituilla probiooteilla on mahdollista vaikuttaa suoraan haitallisten mikrobien kasvuun esimerkiksi suun limakalvoilla. Helsinkiläisessä tutkimuksessa 276 vanhusta nautti neljän kuukauden ajan probioottiyhdistelmää sisältävää tai verrokkijuustoa. Intervention lopussa runsaan kandidakantajuuden riski vähentyi neljännekseen probioottiyhdistelmää nauttineilla (Hatakka ym. 2007a).
Voidaanko siis probiootteja suositella lapsille tai vanhuksille infektioiden ehkäisyyn? Ovatko kaikki probiootit teholtaan samanlaisia, ja onko teho havaittavissa kaikilla yksilöillä? Ripuleiden osalta näyttöä voidaan pitää vahvana. Hengitystieinfektioiden ja suun alueen infektioiden osalta näyttö on lupaavaa ja tutkimusalue varsin kiehtova. Lisää kliinisiä satunnaistettuja interventioita kuitenkin tarvitaan. Myös uudet molekyylitekniikat antanevat lähitulevaisuudessa antamaan lisävaloa probioottien systeemisistä vaikutusmekanismeista. Ennustettavissa kuitenkin on, että probioottien teho on lievä. Vaikutukset ovat lisäksi kantakohtaisia ja todennäköisesti riippuvat sekä taudinaiheuttajamikrobista että elimistön immunologisesta tilasta. Koska probiootit ovat kuitenkin elintarvikkeita, niitä on varsin helppo sisällyttää päivittäiseen ruokavalioon, ja koska niiden käytön turvallisuudesta on olemassa asiantuntijoiden konsensus (Borriello ym. 2003), voidaan niiden käytön katsoa vaikuttavan kokonaisuutena suotuisasti.
Kirjallisuutta
Borriello SP, Hammes WP, Holzapfel W, ym. Safety of probiotics that contain lactobacilli or
bifidobacteria. Clin Inf Dis 2003;36:775–80.
Cross ML. Microbes versus microbes: immune signals generated by probiotic lactobacilli and their role in protection against microbial pathogens. FEMS Immunol Med Microbiol 2002;34:245–53.
FAO/WHO. Health and nutritional properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria. 2001. www.who.int/foodsafety/publications/fs_management/en/probiotics.pdf
Hatakka K, Ahola AJ, Yli-Knuuttila H, ym. Probiotics reduce the prevalence of oral Candida in the elderly – a randomised, controlled trial. J Dent Res 2007a;86:125–30.
Hatakka K, Blomgren K, Pohjavuori S, ym. Treatment of acute otitis media with probiotics in otitis-prone children – a double-blind, placebo-controlled randomised study. Clin Nutr 2007b;26:painossa.
Hatakka K, Savilahti E, Pönkä A, ym. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres: double blind, randomised trial. BMJ 2001;322:1327–9.
Huang JS, Bousvaros A, Lee JW, Diaz A, Davidson EJ. Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children: a meta-analysis. Dig Dis Sci 2002;47:2625–34.
Pelto L, Isolauri E, Lilius EM, Nuutila J, Salminen S. Probiotic bacteria down-regulate the milk-induced inflammatory response in milk-hypersensitive subjects but have an immunostimulatory effect in healthy subjects. Clin Exp Allergy 1998;28:1474–9.
Sazawal S, Hiremath G, Dhingra U, Malik P, Deb S, Black RE. Efficacy of probiotics in prevention of acute diarrhoea: a meta-analysis of masked, randomised, placebo-controlled trials. Lancet Infect Dis 2006;6:374–82.
Schultz M, Linde HJ, Lehn N, ym. Immunomodulatory consequences of oral administration of Lactobacillus rhamnosus strain GG in healthy volunteers. J Dairy Res 2003;70,165–73.
Turchet P, Laurenzano M, Auboiron S, Antoine JM. Effect of fermented milk containing the probiotic Lactobacillus casei DN-114 001 on winter infections in free-living elderly subjects:
a randomised, controlled pilot study. J Nutr Health Aging 2003;7:75–7.
de Vrese M, Winkler P, Rautenberg P, ym. Effect of Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium longum SP 07/3, B. bifidum MF 20/5 on common cold episodes: a double-blind, randomised, controlled trial. Clin Nutr 2005;481–91.
Weizman Z, Asli G, Alsheikh A. Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centers: Comparison of two probiotic agents. Pediatrics 2005;115:5–9.
KATJA HATAKKA, ETM, tutkimuspäällikkö
[email protected]
Valio Oy, tutkimus ja tuotekehitys
PL 30, 00039 Valio
ANNE PITKÄRANTA, dosentti, osastonylilääkäri
HYKS:n korvaklinikka
PL 220, 00029 HUS
VILLE VALTONEN, professori, ylilääkäri
HYKS, sisätautien toimiala
Meilahden sairaala, infektiosairauksien klinikka
PL 340, 00029 HUS
© 2007 Suomalainen Lääkäriseura Duodecim
Vastaukset 1
Vanhimmat
Viittaan lauseeseen:
"Koska probiootit voivat vaikuttaa systeemiseen immuunijärjestelmään ja suoliston lymfaattinen järjestelmä on toiminnallisessa yhteydessä hengitysteiden ja nenänielun lymfaattiseen kudokseen, on syytä otaksua, että probioottien infektioita estävät vaikutukset voivat välittyä myös ruoansulatuskanavan ulkopuolelle. "
Siinä koko asia tiivistettynä.