Nilsson Tatjana.
Amyloid precursor protein (APP): Cellular studies and animal model. Karolinska institutet. STH 2006
ISBN 91-7140-832-0.
SISÄLTÖ
1. Abstraktiosa
Alzheimerin tauti
Abeeta
APP
APP-proteiinin fysiologinen funktio Luonnollinen APP-ligandi on tuntematon.
2. Väitöskirjatyö I-IV
I työosuus.
II työosuus
Koe-eläinmallit
III. työosuus
IV työosuus
3, Yhteenvedosta ja terminologiasta
APP proteiinin funktio ?
ODC entsyymi
Mikä on entsyymin ODC merkitys AD-taudissa?
Neurotrofiinit ja polyamiinit
Koe-eläinmallin jatkokehittelystä
Magneettiresonanssikuvauksen (MRI) eduista
Ikämuutoksista ihmisellä
Normaali pilkkoutumistuote sAPP- onko sitä likvorissa, aivoselkäydinnesteessä?
APP-proteiinin rakenne, sen jaksot, domaanit
APP Normaalipilkkoutuminen
Sekretaasit ovat proteaaseja
Alfa-sekretaasiaktiivisuus TACE, ADAM
Beeta-sekretaasiaktiivisuus BACE 1
Gamma-sekretaasi aktiivisuus , gamma-sekretaasikompleksi
Epänormaalia APP-pilkkoutumista
Kommentti 2006-11-30 21:38
Suomennosta
1. Abstraktiosa
Alzheimerin tauti
on progressiivinen neurodegeneratiivinen häiriö, jolla on useita neuropatologisia piirteitä. Näitä on mm solun ulkopuolelle saostuva amyloidi-beeta (Abeeta) peptidit (Aβ).
Abeeta
on peräisin proteolyysistä, kun tavallinen amyloidi prekursoriproteiini (edeltäjäproteiini) holo APP pilkkoutuu entsyymeillä, joiden nimet ovat beeta-sekretaasi ja gamma-sekretaasi.
(Aβ 39-43)
APP on yleisesti esiintyvä I-tyyppinen transmembraaninen proteiini, jonka solun ulkopuolinen jakso, N-pääty, on iso, mutta solukalvossa sillä on vain yksinkertainen jakso ja sitten solun sisällä sillä on lyhyehkö C-terminaalinen sytoplasminen häntä.
APP-proteiinin fysiologinen funktio on pääosin tuntematon, mutta nykyisen tiedon mukaan se saattaa toimia välittämällä solun ulkopuolella sijaitsevia ligandisitoutumisia ja substraatti-sitoutumisia solunsisäisiin signaaliteihin.
Luonnollinen APP-ligandi on tuntematon. Useissa tutkimuksissa on käytetty vasta-aineita APP-molekyylin solunulkoisessa jaksossa esiintyviä epitooppeja kohtaan ja ne koettavat matkia jotain ligandi-reseptori-interaktiota.
2. Väitöskirjatyö I - IV
I työosuus.
Tässä käytettiin vasta-aineita, kun selvitettiin APP-proteiinin osuutta geenitranskriptiossa ja havaittiin vasta-aineeseen sitoutuneen APP:n alkavan säädellä ODC- entsyymin (ornitiinidekarboksylaasi) runsaamman esiintymisen. ODC on sellainen entsyymi, joka alkaa polyamiinien synteesin ja säätelee synteesitahdin.Indusoitunut ODC-ekspressio oli nopea ja kaksivaiheinen ja muistutti kasvutekijän stimuloimia signaalitapahtumia. Tämä APP signalointi ei tarvinnut gamma-sekretaasia avuksi, koska se oli täysin riippumaton preseniliini-1 ja -2 proteaasien läsnäolosta.
II työosuus
Tutkijat selvittivät ODC-entsyymin sijaintia ja pitoisuuksia aivoissa. Sitä katsottiin lähinnä kolmesta aivoalueesta: hippocampus, frontaalinen cortex ( etuaivot) ja cerebellum (pikkuaivot).Arvot katsottiin (a) kontrolleista ja (b) mahdollisista AD tapauksista ja (c) varmoista AD-tapauksista. Kvalitatiivisten ja kvantitatiivisten tulosten mukaan ODC translokoituu AD-taudissa tumasta (nucleus) sytoplasman, soluliman, puolelle. Etuaivojen näytteistä ( Western blot tekniikalla homogenaateista) voitiin osoittaa, että AD-taudissa ODC-entsyymipitoisuudet olivat kohonneet. Sekä entsyymin siirtymä eli translokaatio että muutokset entsyymin pitoisuuksissa tapahtuivat sairausprosessin varhaisvaiheessa, AD-taudin ollessa vain epäiltynä.
www.medscape.com/content/2004/00/49/17/491704/art-ccm491704.fig1.gif
Koe-eläinmallit
ovat erittäin arvokkaita keksittäessä ja kehiteltäessä erilaisia uusia hoitotapoja. Useimmat tällaiset mallit on tehty hiiristä. Kuitenkin jo vuosikymmeniä on rotta ollut ensisijainen malli farmakologisissa ja käytöksellisissä ( behavior) tutkimuksissa.
Työosuuksissa III ja IV raportoidaan ja luonnehdittiin transgeeninen koe-eläin, jolla oli ns ”ruotsalainen mutaatio” APPswe. Rottaan siirrettiin kaksoismutaatio tgAPPswe ja siinä alkoi esiintyä ihmisen APP1-695. Rotat kehitettiin pronukleaarisella injektiolla, ubikitiinipromoottoria ja ihmisen APPswe- cDNA:ta käyttäen
III. työosuus
Transgeeniä (tg) esiintyi eniten cortex-alueella (aivokuorella), hippokampuksessa ja cerebellum-alueella ( pikkuaivoissa) Immunohistokemiallisesti aivokudosta tutkittaessa havaittiin (toksisen) Abeeta42 – peptidin sijaitsevan solujen ulkopuolella joko aivoverisuonistoon saostuneena tai hyvin harvoina epämääräisinä plakkimuodostumina cortex- osan syvissä kerroksissa, mutta amyloidipatologia oli rajoittunutta ja tuli esiin vasta koe-eläimen korkeassa iässä ( mikä rotalla on yli 15 k jälkeen).
IV työosuus
Hippocampus-alueen ja cortex-alueen näytteissä (Western blot tekniikalla) havaittiin hyperfosforyloitunutta tau-proteiinia, mutta ei neuroni - eikä synapsikatoa.
Edelleen kuvailtiin näiden kehitetttyjen koe-eläinten (tgAPPswe rottia) käyttäytymistä testein ja havaittiin niiden olevan aktiivimpia kuin kontrollieläimet. niillä oli huonontunut oppimiskyky kontrolleihin verrattuna.
Magneettiröntgentutkimuksella (MRI) katsottiin hippocampus ja sivukammiot eläviltä transgeenisisltä koe-eläimiltä 16 kk iässä. Ikäkontrolleihin verrattuna näillä transgeenisilla koe-eläimillä oli hippocampus- surkastuma ja sivukammioitten laajentuma ( MRI-kuvia silmämääräisesti katsellen ja kvantitatiivisesti mitaten). Tutkijat ovat vakuuttuneita siitä, että tgAPPswe-koe-eläinrotat edustavan ainutlaatuista mallia varhaisesta AD-taudista.
3. Yhteenvedosta ja terminologiasta
APP proteiinin funktio ?
Mikä on APP-proteiinin todellinen oma funktio, se ei ole täysin selvitettyä, ellei nyt vielä tuntematonta, sanoo tutkija. Erittäin paljon sitä onkin jo tutkittu. Sen rakenne on selvitetty, siihen sitoutuvat ”partnerit” on selvitetty. Posttranslationaaliset modifikaatiot tiedetään, prosessoinnista on päästy perille jne. Vaikka monenlaisia tehtäviä on sille jo oletettu varsinainen fysiologinen ”nimenantaja”- tehtävä siltä ( niiltä) vielä puuttuu.
ODC entsyymi
Mitä tulee ODC entsyymiin työn II osassa, siitä vielä lisävalaisua.
Työssä mainittiin, että APP voi prosessoitua gamma-sekretaasista riippumattakin
Miten? On keksitty uusi mekanismi vuonna 2005 (Hass et Yankner). Holo-APP, koko APP-peptidi rekrytoi Tip 60-molekyylin solukalvoon. Mielenkiintoista on, että tämä Tip 60 enenee, jos ODC-entsyymi puolestaan on ylössäätyneenä. Sen on havainnut Hobbs et al. vuonna 2006. Kun nyt tutkijat huomasivat ODC-entsyymin säätyvän lisääntymään, he asettivat kysymyksen:
Mikä on entsyymi ODC:n merkitys AD-taudissa?
Jo vuonna 1995 on raportoitu AD-aivoissa havaitusta kohonneesta ODC-entsyymipitoisuudesta ( Bernstein et Mueller). Nyt havaittiin vielä, että ODC nousee jo taudin hyvin varhaisessa vaiheessa. Myös ODC-translokaatio tumasta solulimaan tapahtuu taudin varhaisvaiheissa.
On osoitusta siitä, että ODC-induktio ja siihen liittyvä aivojen polyaminien kertymä olisi neuroprotektiivinen. Esim. transgeeniset koe-eläinhiiret, joilla alkoi ODC esiintyä runsaampana, osoittivat kohonnutta kynnystä elektrisille ja kemiallisille stimuluksille
( Kauppinen et Alhonen 1995).
Neurotrofiinit ja polyamiinit
Näissä koe-eläimissä alkoi esiintyä kohonneita neurotrofiiniarvoja, kuten BDNF (brain derived neurotrophic factor), NTF (nerve growth factor), NT-3 (neurotrofin 3) ( Reeben at al 1996). Polyaminien on havaittu toimivan suoraan vapaitten radikaalien pyydystäjinä ( scavengers; Ha et al. 1998) ja täten neuroprotektiivisena vapaita radikaaleja vastaan. ODC-entsyymin osastosta toiseen siirtymisen funktionaalinen merkitys on kuitenkin epäselvä, mutta sillä saattaa olla reaktiivinen ja neuroprotektiivinen merkitys, koska se esiintyy ennen kuin AD-taudin patologiset piirteet tulevat esiin.
Preseniliinin (PS) poissaolo ei estä ODC-entsyymin indusoitumista. Lisääntynyt ODC-aktiviteetti ja polyaminien synteesi on osana vaurioituneen neuronin korjausvastetta
( Frolich et al. 1998). Terveillä kontrolleilla havaitiin ODC tumassa (nukleaarisena) lähinnä pyramidaalisoluissa hippocampus alueella ja frontaalisessa cortex-alueessa. Hyvin vähän sitä oli pikkuaivoissa ja gliasoluissa ei ollenkaan.
Polyaminit puolestaan vaikuttavat normaalisti soluprosessien kaikissa vaiheissa geenien transkriptiosta proteiinin synteesiin, stabilisoivat nukleiinihapporakenteita ja ovat keskeisiä kasvun ja differentiaation säätelyssä. Aivojen kehityksen aikana ne osallistuvat neuronien solunjakautumiseen, differentiaatioon, axonogeneesiin, synaptogeneesiin ja synaptiseen plastisuuteen. Aikuisaivoissa polyaminien aineenvaihdunnallinen tahti on hyvin matala fysiologisissa olosuhteissa, mutta erilaiset vahingolliset stressit aktivoivat sen: kuten termiset, kemialliset, fysikaaliset ja metaboliset stressit. Onko sellainen vaste AD-taudin alussa haitta vai hyöty? On kallistuttu siihen suuntaan, että se on korjausyritystä.
Koe-eläinmallin jatkokehittelystä
Tässä työssä kehitetty koe-eläin ilmentää rajallista tautiin liittyvää patologiaa. Tutkijat ovatkin suunnitelleet kehittää sellaisen koe-eläimen, jossa patologian esiintuleminen tapahtuu ajallisesti nopeammin. Seuraavana olisikin sellaisen koe-eläinmallin kehittäminen, missä esiintyy lisäksi ihmisen preseniliini PS1, jota ihmisen AD-taudin yhteydessäkin esiintyy. Ja sitten kehittynyt laji risteytettäisiin tässä työssä käytetyllä lajilla ( tgAPPswe) .
Magneettiresonanssikuvauksen (MRI) eduista
Hippocampus-surkastuma on rakenteellinen ja varhainen AD-taudin merkki. 80-90 prosentin (%) tarkkuudella voidaan erottaa AD-tautia potevat kognitiivisesti normaaleista iäkkäistä henkilöistä.( Blennow et al 2006).
Hippocampuksen tilavuus on näyttänyt korreloivan voimakkaasti Braakin neurofibrilliasteikkoon.
MRI-tutkimus on pystynyt selvittämään varhaisimmatkin AD-taudin asteet ( Mortimer et al 2005).
Koska AD-tauti on progressiivinen, etenevä tauti, tutkijat pitävät tärkeänä selvittää MRI-muutoksia ja käytösmuutoksia kehittämillään koe-eläimillä ajan funktiona.
Ikämuutoksista ihmisellä
Iän mukana lisääntyy ongelmallinen beeta-sekretaasi aktiivisuus ( Fukumoto et al 2004). Lisäksi sekä alfa - että beeta-pilkkoutuminen lisääntyy iän mukana, joten kaikenlaista APP-pilkkoutumistuotetta lisääntyy, niin alfa-APP (sAPP) kuin beeta-APP muotoa (eri Abeeta-peptidit).
Normaali pilkkoutumistuote sAPP- onko sitä likvorissa, aivoselkäydinnesteessä?
Koe-eläimillä katsottiin tätä asiaa ja niiltä erittynyt totaali APPmäärä likvorissa oli paljon suurempi kuin kontrollieläinten endogeeninen sAPP-määrä likvorissa, jota sitäkin oli osoitettavissa.
APP-proteiinin rakenne, sen jaksot, domaanit
Proteiini on hyvin tarkasti selvitelty. Domaanit ovat N-päästä lueteltuna kohti C-päätä seuraavat.
E1-jakso
GFLD the growth factor like domain, (Cysteiinipitoinen. Hepariinia sitova kohta)..
CuBD the copper-binding domain (Sitoo Cu(II) kuprina ja muuttaa kupromuotoon Cu(I)
( cupro(I) binding metallochaperone) (Kuparikelaatti , suojaa Abeeta-tuotolta).
Linkki Acidic region link
E2-jakso
RERMS sequence ( muistissa ja kognitiossa tärkeä)
CAPPD the Central APP domain ( hepariinia sitova kohta, kasvua edistävä)
Linker, kytkijäjakso
Aβ
AICD ,the APP intracellular domain ( voi mennä interaktioon usean proteiinin kanssa)
APP Normaalipilkkoutuminen
Normaalissa alfa pilkkoutumisessa tulee esiin sAPP-alfa fragmentti ja katkeama tapahtuu keskeltä Abeeta aluetta. (Abeeta katkeaa normaalisti keskeltä)
Jäännös on C83, joka on vielä kiinni solukalvossa ja vaatii gamma-pilkkoutumisen.
Epsilon-kohdasta pilkkoutuu AICD pätkä irti ja menee solulimaan päin.
Pieni pätkä p3 joka on solukalvossa (Graham 2005) irtoaa sitten gammasekretaasikäsittelyssä ja ilmeisesti jää solun ulkopuolelle.( Sen funktiosta ei ole sanottu mitään. Tai en ole vielä löytänyt sitä. Sehän voisi olla neuropeptidi, on sillä sen verran kokoa). Pienempikin peptidi voi toimia hermonvälittäjäaineena. APP on tervettä, jos siitätulee sAPPalfa, p3 ja AICD-osa.
KUVA ( vasen nuoli) normaalista prosessoitumiseta. Alfa-sekretaasi ja gamma sekretaasi.
http://openwetware.org/images/f/fc/APP_processing.jpg
KUVA (oikea nuoli) amyloidogeensesta pilkkoutumsesta : beeta sekretaasi. ja myöhä gamma sekretaasi.
Sekretaasit ovat proteaaseja
Alfa-sekretaasiaktiivisuus
välittyy kahdella proteiinilla ADAM 10 ja ADAM 17.Toinen nimi on TACE ( tumor necrosis factor-alfa converting enzyme), TNF-α- convertaasi.
Kaikki nämä ovat ADAM-perheen jäseniä ( a disintegrin and metalloprotease MMP family).
Beeta-sekretaasiaktiivisuus
Suurin osa tästä aktiivisuudesta on peräisin aspartaattiproteaasista nimeltä ”beta site APP cleaving enzyme I”, lyhennyksenä BACE 1.
Gamma-sekretaasi aktiivisuus
Gamma-sekretaasi on proteaasikompleksi, jossa on neljä eri osaa
Preseniliini, joka muodostaa aktiivin kohdan.
Nicastriini
PEN-2 (Presenilin enhancer-2)
APH-1
Epänormaalia APP-pilkkoutumista
aiheuttaa mm preseniliinigeenimutaatiot, jotka kaikki edistävät Abeeta-muotojen esiinpilkkoutumista. Erilaisista Abeetamuodoista oli toksisin Abeeta 42-pituus.
Kommentti
APP1-695 peptidi sinänsä, kuten internetistä voi löytää sen rakenteita, on siitä kriitisestä päästään kovin runsaastiRAVINTOPERÄISIÄ aminohappoja vaativa rakentuakseen. Pitkiä jaksoja pelkästään ravintoperäisistä aminohapoista on siinäkin alueessa, mistä entsyymit kiistelevät valintojaan tehdessään.Valiinia oli eniten APP-rakentessa. Valiini kuuluu haaroittuneisiin aminohappoihin Niitä kaikkia kyllä saa kalaravinnosta ja papuruoista, varsinkin soijasta. Tuskin malnutritiossa ja nälkätilassa APP edes pystyy syntetisoitumaan kriittisestä päästään optimaalisesti. Ymmärtää että gamma-sekretaasi on vähän sohaiseva entsyymi, sen epätarkkuus on varmaan evoluution seuraus.
APP-peptidissä kiinnitti huomiotani QQ rakenne, joka eräässäkin sekvenssissa APP1-695 esiintyi 2 kertaa. Tässä kirjassa ei esitetty aminohapposekvenssejä, mutta niitä saa internetitä.
APP-proteiinista on yli 40 % ravinnosta saatavia esentiellejä aminohappoja. Jos lasketaan vielä mukaan arg, lys ja gln, joista tulee runsaammin typpeä, olisi sen riippuminen ravintoperäisestä avusta obligatorinen. Histidiiniäkin on runsaasti, se vaatii hyvän antioksidanttistatuksen pysyäkseen histidiininä. Tarkistaisin aminohappojen saannin tänä hyvänä nykyaikana. Ehkä ruoanlaitto denaturoi niitä liikaa I-maissa.
leamarketta
Eräs väitöskirja AD taudin alalta
6
3314
Vastaukset
TTR eli trans-thyretiini on neuroprotektiivinen molekyyli ja suojaa Abeeta –aggrekaateilta, mutta tämä asia näyttää olevan vasta tämän vuoden löytöjä hiirillä, joten mitään terapeuttista sovellutusta Alzheimerin taudin estoon toistaiseksi ei voi ajatella muuta kuin TTR- normalisoinnin, eli ensinnäkin aliravitsemuksen hoitamisen, jotta albumiinia ja TTR-molekyyliä voi muodostua ja siten T4/ T3 siirtymistä aivojen puolelle voisi tapahtua-
TTR- toiminta saattaa virkistyä, säätyä paremmaksi, kun on T4 ja T3 tarjontaa sekä optimaalia proteiinia.( En tarkoita "lihan paljoutta, joka yleensä on kärisitetty paistopntamutageeneille ja denaturoitu, vaan optimaalia proteiinia).
TTR kuljettaa päasiassa T4 ensisijaisesti aivojen puolelle ja sitten dejodinaasi (TPO) tekee aivojen sisällä T3 muotoa ja sitten TTR itse sitoutuu Abeetaan, jota iän kasvaessa alkaa muodostua ilmeisesti kaikilla jonkin verran enemmän. Mutta näkymätön ei näy, ja normaalisuutta harvoin huomaa. APP molekyyli on kaikilla.
Tästä eteenpäin olevat tapahtumat eivät näytä olevan kaavakuvana. Meneekö nyt Abeeta & TTR kompleksi ubikinonisilppuriin vai miten se häviää kun on terve ikääntyvä kyseessä? Ja missä vaiheessa se alkaa vain jäädä neuronin pintaan kovettuneeksi plakiksi? Kaikella on alkunsa.
Tästä voidaan kehitettää terapauttista linjaa, mutta se ei ole mikään uusi pilleri pillerin päälle sängyn pohjalle jääneelle, aliravitulle myxodeema horroksessa jäähtyvälle , vaan
(1) aktiivia ravitsemuksen optimointia
(2) ja kilpirauhasstastuksen tarkkaa hienosäätöä, missä ilmeisesti tarvitaan T4 ja T3 kombinaatiohoitoa muillakin indikaatioilla kuin vain muuten terveen ihmisen hiusten putoamisella. Ilmeinen T4 ylikorjaus yläkanttiin olisi parempi kuin sellainen juuri ja juuri alimman referenssin ylittävä 10-13 taso, sillä verestä ei voi mitata aivojen sisällä olevaa tai olematonta T4 ja T3 tasoa.
Kuitenkin jos TTR arvot ovat liian matalat ( kuten aliravitsemuksessa ) jo veressä - ja täten varmasti aivojen sisällä, on aivan liian vähän T4 pitoisuutta aivojen sisällä, loogisesti ajatellen.TTR on T4- molekyylin pääkuljettajamolekyyli.
Tältä vuodelta löytyy samaa oivallusta kuten NNR 2004 vihjaa.
LÄHDE:
Buxbaum JN, Ye Z, Reixach N, Friske L, Levy C, Das P, Golde T, Masliah E, Roberts AR, Bartfai T. Transthyretin protects Alzheimer's mice from the behavioral and biochemical effects of Abeta toxicity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Feb 19;105(7):2681-6. Epub 2008 Feb 12.
Suomennos.
Solut, jotka ovat kehittyneet tuottamaan suuria määriä eriteproteiineja palvelemaan integroituja funktioita monimutakisissa multisellulaarisissa organismeissa ovat varustautuneet kompensoimaan proteiinien väärää laskostumista. Hepatosyytit ja plasmasolut omaavat kehittäneet tilaa ottavat chaperonisysteemit ja proteosomisysteemit , mitkä varmistavat että eritetyt proteiinit lähtevät solusta tehokkaasti ulos.
(Aivosolut ovat niin erikoistuneet, että niillä ei voi ,niissä ei mahdu olemaan , kovin sofistisia värkkejä tähän hommaan!)
Lukuisassa joukossa neurodegeneratiivisia tauteja on kyse proteiinien viallisesta laskostumisesta ja tästä voi päätellä , että varsinkin neuronit ovat erityisen herkkiä väärin laskostuneitten molekyylien aggrekaateille, koska nämä solut ovat siis huonommin erilaistuneet näillä aineenvaihdunnan linjoilla.
Esim Alzheimerin taudin patogeneesissa on pääosan esittäjänä amyloidogeeninen Abeta(1-42) peptidi, joka alkaa saostua, mutta tämän mekanismin taustasyyt eivät ole olleet tarkoin selvitettyjä.
Kun on tehty in vivo geneettisiä tutkimuksia proteiini-proteiini-interaktioista, joista löydettäisiin jotain LUONNOSTAAN neuroprotektiivista, on havaittu että ihmisen transthyretiinin (TTR) transgeenin yliesiintymä WT- koehiiressä vaikutti APP23 transgeenisessa hiirimallissa (,mikä vastaa ihmisen AD tautia,) taudin parantumista tai tilan kohentumista.
Mutta taas toisaalta, jos sammutettiin ja hiljennettiin TTR-geeni, kiihtyi neuropatologisen fenotyypin kehittyminen.
Siis terveissä ihmisaivoissa ja terveessä hiiren aivossa havaittu neuronin sisällä oleva TTR, transthyretiini, oli havaittavissa myös AD – aivostossa ja APP23-hiiressä. APP23 aivossa näytti extrasellulaarinen TTR sijoittuvan Abeta- plakkeihin.
Sitten osoitettiin koeputkessa, että suoraa proteiini-proteiini-interaktiota tapahtui TTR:n ja Abeeta-aggrekaattien välillä. TTR pyydysti Abeetan.
Tämä löytö viittaa siihen, että TTR on protektiivinen, koska se pystyy sitoutumaan toksiseen ja pre-toksiseen Abeeta-aggrekaattiin sekä solun sisällä että solun ulkopuolella ”chaperonin” tavalla.
Tämä interaktio saattaa edustaa jotain AINUTLAATUISTA normaalia isäntäsolun puolustusjärjestelmää, minkä kiihdyttäminen voisi olla teoreettisesti hyödyllistä.
The interaction may represent a unique normal host defense mechanism, enhancement of which could be therapeutically useful
.
KOMMENTTI:
Minulle tulee tässä mieleen, että jos TTR olisi normaalipitoisuuksissa jatkuvasti ja samalla kilpirauhasstatus tietysti toimisi normaalisti, tätä (pahan molekyylin) Abeetan pyydystämistä ja sitomista ja kuljettamista ulos neuronista voisi normaalisti tapahtua ja sillä voi olla jokin jatkotie silppuriin varhaisvaiheissa. Ei ole vielä tietoa olisiko tämä teoria pätevä käytänössä prantamaan AD tautia.
Mutta tässä asiassa jostain syystä toisissa neuronaalisissa kudoksissa resurssit ovat riittämättömät ja järjestelmä lopulta luhistuu plakkeihin kuten uskotaan vääjäämättömästi tapahtuvan aina.
Mutat jos TTR määrä alkaa tulla esim banaalista aliravitsemuksesta niin vähaiseksi, että Abeetamäärä tukahduttaa sen ja samalla tietysti T4 ja T3 funktio aivojen puolella vähenevät ja aineenvaihdunta huononee, tilanne ajautuu progressioon, neurodegeneraatioon, paikallisen aineenvaihdunnan kipinän sammuessa.
Mikä siten on syy ja mikä seuraus.
Ole sitä mieltä että TTR tulisi katsoa kaikilta joilla epäillään progredioivaa aivojen toiminnan huononemista ja TTR status pitäisi korjata, samoin katsoa kehon kyky muuttaa T4 T3:ksi.
Jos on paljon TPO vasta-aineita tämä dejodinaasi voi toimia huonosti aivojen sisällä. Silloin pitäisi antaa T3- muotoakin.
Kärsivällisyyttä.
Aivan perusterveystutkimuksissa pitäisi katsoa TSH ja T4 koko kansalta,ajoissa, eikä vain niiltä jotka nääntyneinä tulevat kuin keripukissa hiusten lähtöä valittamaan kun yhteisö Suomi24:ssa siihen kehottaa.
Pitää muistaa, että lopulta myxodematilassa kilpirauhasen vajaatoiminnassa henkilö vaipuu horrosmaiseen välinpitämättömyyteen, jota ei voi sanoa esim omaksi haluksi kuolla, vaan tilaksi, josta vastuuntuntoinen yhteiskunta pystyy normalisoimaan yksilönsä aineenvaihdunnan nyky tieteen avulla.
Tämä tarkoittaa, etät kansa voi valita itselleen riitävän laajan seulatutkimustason ja parlamentti antaa budjetissa siihen hyväksynnän.
Ps. Moderni aliravitsemus
voi myös sammuttaa elämänliekin TTR- molekyylin vähentymisellä.
Nykyajan aliravitsemus on erilaista: se voi olla sitä, että molekyylit tarjotaan kulinaarisina enemmän kuin fysiologisina, joten solujen talletusjärjestelmä ei tunnista niitä ja tulee vaje esim aminohapoista.
leamarkettaleamarketta kirjoitti:
n: www.scripps.edu/skaggs/kelly/research.php?a=l...
TTR, Transthyretiinin ominaisuuksista
TRANSTHYRETIINI on molekyyli joka on sakkaava luonteeltaan, sillä siinä on cysteiini Cys10 joka helposti tekee siitä disintegroituvan molekyylin, se sakkaa rikkipitoisiin aineisiin.
S- sulfonoitunut transthyretiini (S-TTR) aloittaa amyloidogeneesin aivostossa.
mutta Transthyretiini (TTR) plasmassa voi sakkautua liikaan homocysteiiniin (Hcy) , jos sitä on veressä kohonnein määrin
TIEDETÄÄN, että on terveydelle edullista, että Hcy arvot ovat normaalit, ja niitä koetetaan pitää normaalina B12 ja foolihapon avulla. Muitakin vitamiinejä käytetään tässä pisteessä ( B6, B2 sekä kasvisperäinen K1 vitamiinia antava vihannes- ja kasvisöljyravinto). (Ruotsissa annetaan B12 vitamiinia jo indikaatiolla krooninen fatiikki)
Toisaalta sulfiittioksidaasientsyymin pitäisi pitää huolta, että transthyretiini ei sulfonoidu. Sulfiittioksidaasientsyymi vaatii molybdeenikoentsyymiä toimiakseen. Mutta Molybdeenistä sinänsä ei pitäisi olla nykyaikana ravitsemuksellista puutetta.
Entä sitten piilevät heikkoudet sulfiittioksidaasientsyymissä, kuka tietää. Joka tapauksessa on hyvin hankalaa tuo transthyretiinin (TTR) cysteiinitähteen sakkautuma milloin mihinkin.
(Saattaa olla, että tässä on K1- vitamiinin gamma-karboksylaasientyymilläkin jokin suojaava merkitys lähistön cysteiinitähteille. Tätä täytyy tarkistaa.
ESIM. Ihmisen plasman TTR sakkautuu homocysteiiniin.
LÄHDE: Lim A, Sengupta S, McComb ME, Théberge R, Wilson WG, Costello CE, Jacobsen DW In vitro and in vivo interactions of homocysteine with human plasma transthyretin. : J Biol Chem. 2003 Dec 12;278(50):49707-13. Epub 2003 Sep 24.
Suomennosta:
Hyperhomocysteinemia on itsenäinen riskitekijä kardiovaskulaarisissa taudeissa ja kasvava riskitekijä kognitiivisessa dysfunktiossa ja Alzheimerin taudissa.
Yli 70 % plasman homocysteiinistä on disulfisisilllalla (-S-S-) kiinni proteiinien cysteiinitähteissä.
Asian identifioiminen ja seuraamusten arvioiminen tällaisesta proteiinien homocysteinylaatiosta on kasvavaa tietoa.
Amyloidogeeninen proteiini TRANSTHYRETIINI (prealbumiini) tekee homocysteinylaationsa yksittäiseen cysteiini (Cys 10) tähteeseensä sekä koeputkessa että kehossa.
Jos nyt inkuboidaan puhdasta transthyretiiniä homocysteiinissä havaitaan kaksi molekyyliryhmää muodostuvan: : transthyretiinidimeerejä ja transthyretiinitetrameerejä. Tällaista TTR- Cys10-S-S-Hcy voitiin sitten havaita normaalista verenluovutus plasmasta, sekä loppuvaiheen munuaisinsuffisienssipotilaityen plasmasta ja homocysteinurisista plasmoista.
Jos plasman homocysteiinin (P-Hcy) pitoisuus nousi, nousi myös TTR-10Cys-S-S-Hcy ja TTR-Cys-S-S-sulfonaatin määrät verrattuna modifioimattomaan transthyretiiniin, kun TTR-Cys10-S-S-Cys muodon suhde puhtaaseen TTR:ään samalla väheni.
Täten liian korkeat homocysteiinin määrät plasmassa heijastuvat transthyretiini-Cys-10-S-S-Hcy plasmapitoisuuksiin, mikä taas osaltaan vaikuttaa amyloiditautien patologisiin seuraamuksiin.
"The hyperhomocysteinemic burden is thus reflected in the plasma levels of transthyretin-Cys10-S-S-homocysteine, which in turn may contribute to the pathological consequences of amyloid disease".
Nämä kaikki seikat voat suhteessa ravitsemuksellisiin tekijöihin.
Tulee siis muistaa tulee siis rikkiainenvaihdunnan puolelta K1-vitamiini ja B6 vitamiini ja molybdeeni. Homocysteiinin normalisoijia ovat myös B12, Foolihappo, B2 vitamiini.K1 vitamiini osallistuu transsulfuratioihin ja arylsulfataaasien toimintaan koentsyyminä ja stabiloi rikkiaineenvaihdunnan molekyylejä integraattorina.
Näitä kaikkia tekijöitä pitäisi saada aivan riittäviä määriä normaalista ravinnosta vuosikymmenien varrella.
Transthyretiini (TTR) lisäksi on tryptofaanipitoinen aminohappo, mikä sinänsä vaatii normaalia proteiinin saantia. Tryptofaani voi helposti muuttua aminikseen, jolloin siitä ei ole rakenneaminohapoksi.
Ja kuten sanottu seleenilläkin on osuutta transthyretiinin normaaliuteen, geenisäätöön, ja normaalifunktioon kilpirauhasaineenvaihdunnan puolella, minne se kuuluu.
http://www.nature.com/nrd/journal/v1/n4/images/nrd769-f3.jpg
Strategiana pitäisi olla koettaa integroida trans-thyretiinin funktioalue.
Parhaiten se käy pitämällä TTR omassa funktiossaan kilpirauhashormonien kuljettajana.
FIGURE 3 | Small-molecule TTR amyloid-fibril inhibitors.
http://www.nature.com/nrd/journal/v1/n4/images/nrd769-f2.jpg
http://www.nature.com/nrd/journal/v1/n4/images/nrd769-f1.jpg
http://www.nature.com/nrd/journal/v1/n4/images/nrd769-f4.jpg
Kuvan inhibiittorit, jotka estävät transthyretiiniä muuttumasta amyloidogeeniseksi ovat fenolisia rakenteita. Niitä saattaa löytyä luonnon flavonoideista ja fytokemikaaleista, mikä edelleen viitaisi siihen, että kasvisperäisten ravinteiden käyttöä ei turhaan korosteta vuosi vuodelta enemmän.
Muistiin 24.7.2008 20:23leamarketta kirjoitti:
TTR, Transthyretiinin ominaisuuksista
TRANSTHYRETIINI on molekyyli joka on sakkaava luonteeltaan, sillä siinä on cysteiini Cys10 joka helposti tekee siitä disintegroituvan molekyylin, se sakkaa rikkipitoisiin aineisiin.
S- sulfonoitunut transthyretiini (S-TTR) aloittaa amyloidogeneesin aivostossa.
mutta Transthyretiini (TTR) plasmassa voi sakkautua liikaan homocysteiiniin (Hcy) , jos sitä on veressä kohonnein määrin
TIEDETÄÄN, että on terveydelle edullista, että Hcy arvot ovat normaalit, ja niitä koetetaan pitää normaalina B12 ja foolihapon avulla. Muitakin vitamiinejä käytetään tässä pisteessä ( B6, B2 sekä kasvisperäinen K1 vitamiinia antava vihannes- ja kasvisöljyravinto). (Ruotsissa annetaan B12 vitamiinia jo indikaatiolla krooninen fatiikki)
Toisaalta sulfiittioksidaasientsyymin pitäisi pitää huolta, että transthyretiini ei sulfonoidu. Sulfiittioksidaasientsyymi vaatii molybdeenikoentsyymiä toimiakseen. Mutta Molybdeenistä sinänsä ei pitäisi olla nykyaikana ravitsemuksellista puutetta.
Entä sitten piilevät heikkoudet sulfiittioksidaasientsyymissä, kuka tietää. Joka tapauksessa on hyvin hankalaa tuo transthyretiinin (TTR) cysteiinitähteen sakkautuma milloin mihinkin.
(Saattaa olla, että tässä on K1- vitamiinin gamma-karboksylaasientyymilläkin jokin suojaava merkitys lähistön cysteiinitähteille. Tätä täytyy tarkistaa.
ESIM. Ihmisen plasman TTR sakkautuu homocysteiiniin.
LÄHDE: Lim A, Sengupta S, McComb ME, Théberge R, Wilson WG, Costello CE, Jacobsen DW In vitro and in vivo interactions of homocysteine with human plasma transthyretin. : J Biol Chem. 2003 Dec 12;278(50):49707-13. Epub 2003 Sep 24.
Suomennosta:
Hyperhomocysteinemia on itsenäinen riskitekijä kardiovaskulaarisissa taudeissa ja kasvava riskitekijä kognitiivisessa dysfunktiossa ja Alzheimerin taudissa.
Yli 70 % plasman homocysteiinistä on disulfisisilllalla (-S-S-) kiinni proteiinien cysteiinitähteissä.
Asian identifioiminen ja seuraamusten arvioiminen tällaisesta proteiinien homocysteinylaatiosta on kasvavaa tietoa.
Amyloidogeeninen proteiini TRANSTHYRETIINI (prealbumiini) tekee homocysteinylaationsa yksittäiseen cysteiini (Cys 10) tähteeseensä sekä koeputkessa että kehossa.
Jos nyt inkuboidaan puhdasta transthyretiiniä homocysteiinissä havaitaan kaksi molekyyliryhmää muodostuvan: : transthyretiinidimeerejä ja transthyretiinitetrameerejä. Tällaista TTR- Cys10-S-S-Hcy voitiin sitten havaita normaalista verenluovutus plasmasta, sekä loppuvaiheen munuaisinsuffisienssipotilaityen plasmasta ja homocysteinurisista plasmoista.
Jos plasman homocysteiinin (P-Hcy) pitoisuus nousi, nousi myös TTR-10Cys-S-S-Hcy ja TTR-Cys-S-S-sulfonaatin määrät verrattuna modifioimattomaan transthyretiiniin, kun TTR-Cys10-S-S-Cys muodon suhde puhtaaseen TTR:ään samalla väheni.
Täten liian korkeat homocysteiinin määrät plasmassa heijastuvat transthyretiini-Cys-10-S-S-Hcy plasmapitoisuuksiin, mikä taas osaltaan vaikuttaa amyloiditautien patologisiin seuraamuksiin.
"The hyperhomocysteinemic burden is thus reflected in the plasma levels of transthyretin-Cys10-S-S-homocysteine, which in turn may contribute to the pathological consequences of amyloid disease".
Nämä kaikki seikat voat suhteessa ravitsemuksellisiin tekijöihin.
Tulee siis muistaa tulee siis rikkiainenvaihdunnan puolelta K1-vitamiini ja B6 vitamiini ja molybdeeni. Homocysteiinin normalisoijia ovat myös B12, Foolihappo, B2 vitamiini.K1 vitamiini osallistuu transsulfuratioihin ja arylsulfataaasien toimintaan koentsyyminä ja stabiloi rikkiaineenvaihdunnan molekyylejä integraattorina.
Näitä kaikkia tekijöitä pitäisi saada aivan riittäviä määriä normaalista ravinnosta vuosikymmenien varrella.
Transthyretiini (TTR) lisäksi on tryptofaanipitoinen aminohappo, mikä sinänsä vaatii normaalia proteiinin saantia. Tryptofaani voi helposti muuttua aminikseen, jolloin siitä ei ole rakenneaminohapoksi.
Ja kuten sanottu seleenilläkin on osuutta transthyretiinin normaaliuteen, geenisäätöön, ja normaalifunktioon kilpirauhasaineenvaihdunnan puolella, minne se kuuluu.
http://www.nature.com/nrd/journal/v1/n4/images/nrd769-f3.jpg
Strategiana pitäisi olla koettaa integroida trans-thyretiinin funktioalue.
Parhaiten se käy pitämällä TTR omassa funktiossaan kilpirauhashormonien kuljettajana.
FIGURE 3 | Small-molecule TTR amyloid-fibril inhibitors.
http://www.nature.com/nrd/journal/v1/n4/images/nrd769-f2.jpg
http://www.nature.com/nrd/journal/v1/n4/images/nrd769-f1.jpg
http://www.nature.com/nrd/journal/v1/n4/images/nrd769-f4.jpg
Kuvan inhibiittorit, jotka estävät transthyretiiniä muuttumasta amyloidogeeniseksi ovat fenolisia rakenteita. Niitä saattaa löytyä luonnon flavonoideista ja fytokemikaaleista, mikä edelleen viitaisi siihen, että kasvisperäisten ravinteiden käyttöä ei turhaan korosteta vuosi vuodelta enemmän.
Muistiin 24.7.2008 20:23Porkkanaraastetta joka päivä ja maksaa pari kertaa kuukaudessa= A-vitamiinia - Ja erilaisia karotenoidilähteitä, punaisia, keltaisia, oransseja ja violetteja vihanneksia joka vuosi, päivittäin. Kärsivällisesti.
...
Ajattelun aihetta:
(1) Jacob Robbins Trans-thyretin from Discovery to Now
Citation Information. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Volume 40, Issue 12, Pages 1183–1190, ISSN (Print) 1434-6621, DOI: 10.1515/CCLM.2002.208, December 2002
Suomennosta: Ensimmäinen kongressi transthyretiinin (TTR) merkityksestä terveydelle ja sairaudelle sai alustavaksi luennoksi katsauksen aiheeseen 1950 luvulla tehdyistä löydöistä. Silloin nimittäin oli havaittu tämä seerumin proteiini, joka kulkee albumiinin edellä ja sitoutuu kilpirauhashormoniin T4 tyroksiiniin. myös T3 hormoniin. Se sai nimen TBPA ,tyroksiinia sitova prealbumiini. Se havaittiin tetrameeriksi ja siinä on kaksi identtistä tyroksiinia T4 sitovaa kohtaa, joilla on eri affiniteetit, allosteriavaikutuksesta.
Likvorissa tavattiin tätä paljon suurempia pitoisuuksia vereen verrattuna ja tama selittyi 30 vuotta myöhemmin siitä, että aivokammioissa sijaitsevat plexus chorioideus – suonipunosmuodostumat -sitä syntetisoivat.
Koska TBPA omaa nopean puoliintumisajan kehossa, siitä tuli hyvä aliravitsemuksen ja kroonisen taudin merkitsijämolekyyli.
1960- luvun jälkipuoliskolla havaittiin, että TBPA kuljetti myös A-vitamiinia verenkierrossa ollen interaktiossa retinolia sitovaan proteiiniin RBP. Siinä vaiheessa TBPA sai uuden nimen TRANSTHYRETIINI (TTR), kun oli havaittu sen kaksoistehtävät kuljetuksessa ja kun oli osoittautunut, että RBP-TTR interaktiot olivat keskinäisesti toisiaan lisääviä.
TTR- molekyylin geneettiset tutkimukset alkoivat 1980 aikoihin ja keksittiin suuri joukko perinnöllisiä variantteja vuosien varrella.
Jotkut näistä varianteista kohdistuivat tyroksiinin (T4) ja /tai RBP:n sitoutumisiin, mutta suurin osa liittyy familiaaliseen amyloidoottiseen polyneuropatiaan. Tämän löydön oivallettuaan struktuuribiologit ovat nyt tutkimassa, miksi mutatoitunut TTR muuttaa kompakteja, tiiviitä ja liukoisia molekyylejä säikeisiksi fibrilläärisiksi ja liukenemattomiksi polymeereiksi ja miten tällainen patologinen muuntuminen voisi olla estettävissä.
On näyttöä siitä, että viallinen retinoidikuljetus on osallinen myöhään alkavassa Alzheimerin taudissa.
(2) Goodman AB et Pardes AR.Evidence for defective retinoid transport and function in late onset Alzheimer's disease
Tutkijat olettavat, että myöhään alkava AD:n tauti vaikuttuu aivojen retiinihapon , A-vitamiinin saatavuudesta. A- vitamiinin( retinoidin) aineenvaihdunnan lopputuote on retiinihappo (RA) Retinoic acid.
Geneettiset, metaboliset ja ympäristöstä ja dieetistä saadut näytöt viittaavat tämän taustaseikan todennäköisyyteen.
On geneettistä linkkiytymistä AD-tautiin sellaisissa merkitsijöissä, jotka ovat lähellä neljää kuudesta RA-reseptorista (RAR): (RA receptor G ,12q13; retinoid X receptor B, 6p21.3; retinoid X receptor G , 1q21; ja RA receptor A ,17q21).
Kolme neljästä retinolia sitovasta proteiinista (RBP) (3q23 ; 10q23 ja RA-hajoittava cytochrome P450 entsyymit 10q23 ja 2p13) kartoittuvat AD- linkkiytymiin.
Kun yhdistellään näitä tosiasioita, saadaan viitettä siihen, että retinoidihypofunktio ja huonontunut kuljetus ovat osatekijöitä AD- taudissa.
Voisiko sitten retinoidien lisätty saatavuus aivostossa, ehkä lääkkeellisesti kohdentamalla RA-reseptoreihin ja sytokromi p450-RA;ta inaktivoiviin entsyymeihin, estää tai vähentää amyloidiplakkien muodostumista?
Tutkijat olettivat, että A-vitamiini( retinoidi), jota on dieetissä saatavilla ja joka kulkeutuu kompleksilla kaskadilla kautta kehon, on suhteessa Alzheimerin tautiin jossain määrin.
Hiirikokeissa havaittiin, että retinoidi (A-vitamiini) moduloi varhaista aivojen rakenteen muodostumista ja funktiota ja samainen prosessi jatkuu aikuisuudessa ja koskee differentioitumista, apoptoosia ja hermosignalointia. Ravintoperäinen retinoidistatus vaikuttaa merkitsevästi aikuisten neuronaalisen toimintakykyyn, muistiin ja neuronaaliseen plastisuuteen.
Kun retinoidireseptori säätyi ylös, ikääntyneestä hiirestä väistyi suorituskyvylliset puutokset ja tästä voisi toisaalta päätella, että retinoidilla on osuutta siinä kognitiivisessa laskussa, mikä liittyy ikään.
(3) Epidemiologinen havainto retinoidien suhteesta AD tautiin. Epidemiologic Findings Relating Retinoid to AD
Tutkittaessa AD taudin esiintymistä afrikkalaisamerikkalaisilla Indianapoliksessa havaittiin, että heillä esiintyy kaksin verroin niin paljon Alzheimerin tautia vastaavaa ikää luokkaa kohden, mitä Nigerian Ibadan alueen afrikkalaisilla. Tähän ei löydetty selityksiä aluksi. Sitten dieettejä tutkittaessa todettiin , että Ibadanin alueella dieetti käsitti pääasiassa PUNAISTA PALMUÖLJYÄ ja jamssia. Tällaisessa dieetissä on paljon provitamiini A –muotoja ja täten retinoiditarjonta tuli kudoksissa maksimaaliseksi ja hyvät kehovarastot saattoivat kehittyä ja kuljetus APOE:ssä ja muissa retinoidin kuljettajissa aivoon saattoi onnistua, kuten apolipoproteiini D:n ja TTR:n avulla. Ibadanissa ei täten EPOE4 ollut riskitekijä AD- taudille.
Punaisen palmuöljyn tyypillisestä superantioksidantista tokotrienolista erikseen löytyy Wikipediasta englanniksi.
http://en.wikipedia.org/wiki/Tocotrienol
Kirjoitin myös punaisesta palmuöljystä Vitamiinit- keskustelupalstalle tänään.
31.7.2008- plmub
leamarketta kirjoitti:
Porkkanaraastetta joka päivä ja maksaa pari kertaa kuukaudessa= A-vitamiinia - Ja erilaisia karotenoidilähteitä, punaisia, keltaisia, oransseja ja violetteja vihanneksia joka vuosi, päivittäin. Kärsivällisesti.
...
Ajattelun aihetta:
(1) Jacob Robbins Trans-thyretin from Discovery to Now
Citation Information. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Volume 40, Issue 12, Pages 1183–1190, ISSN (Print) 1434-6621, DOI: 10.1515/CCLM.2002.208, December 2002
Suomennosta: Ensimmäinen kongressi transthyretiinin (TTR) merkityksestä terveydelle ja sairaudelle sai alustavaksi luennoksi katsauksen aiheeseen 1950 luvulla tehdyistä löydöistä. Silloin nimittäin oli havaittu tämä seerumin proteiini, joka kulkee albumiinin edellä ja sitoutuu kilpirauhashormoniin T4 tyroksiiniin. myös T3 hormoniin. Se sai nimen TBPA ,tyroksiinia sitova prealbumiini. Se havaittiin tetrameeriksi ja siinä on kaksi identtistä tyroksiinia T4 sitovaa kohtaa, joilla on eri affiniteetit, allosteriavaikutuksesta.
Likvorissa tavattiin tätä paljon suurempia pitoisuuksia vereen verrattuna ja tama selittyi 30 vuotta myöhemmin siitä, että aivokammioissa sijaitsevat plexus chorioideus – suonipunosmuodostumat -sitä syntetisoivat.
Koska TBPA omaa nopean puoliintumisajan kehossa, siitä tuli hyvä aliravitsemuksen ja kroonisen taudin merkitsijämolekyyli.
1960- luvun jälkipuoliskolla havaittiin, että TBPA kuljetti myös A-vitamiinia verenkierrossa ollen interaktiossa retinolia sitovaan proteiiniin RBP. Siinä vaiheessa TBPA sai uuden nimen TRANSTHYRETIINI (TTR), kun oli havaittu sen kaksoistehtävät kuljetuksessa ja kun oli osoittautunut, että RBP-TTR interaktiot olivat keskinäisesti toisiaan lisääviä.
TTR- molekyylin geneettiset tutkimukset alkoivat 1980 aikoihin ja keksittiin suuri joukko perinnöllisiä variantteja vuosien varrella.
Jotkut näistä varianteista kohdistuivat tyroksiinin (T4) ja /tai RBP:n sitoutumisiin, mutta suurin osa liittyy familiaaliseen amyloidoottiseen polyneuropatiaan. Tämän löydön oivallettuaan struktuuribiologit ovat nyt tutkimassa, miksi mutatoitunut TTR muuttaa kompakteja, tiiviitä ja liukoisia molekyylejä säikeisiksi fibrilläärisiksi ja liukenemattomiksi polymeereiksi ja miten tällainen patologinen muuntuminen voisi olla estettävissä.
On näyttöä siitä, että viallinen retinoidikuljetus on osallinen myöhään alkavassa Alzheimerin taudissa.
(2) Goodman AB et Pardes AR.Evidence for defective retinoid transport and function in late onset Alzheimer's disease
Tutkijat olettavat, että myöhään alkava AD:n tauti vaikuttuu aivojen retiinihapon , A-vitamiinin saatavuudesta. A- vitamiinin( retinoidin) aineenvaihdunnan lopputuote on retiinihappo (RA) Retinoic acid.
Geneettiset, metaboliset ja ympäristöstä ja dieetistä saadut näytöt viittaavat tämän taustaseikan todennäköisyyteen.
On geneettistä linkkiytymistä AD-tautiin sellaisissa merkitsijöissä, jotka ovat lähellä neljää kuudesta RA-reseptorista (RAR): (RA receptor G ,12q13; retinoid X receptor B, 6p21.3; retinoid X receptor G , 1q21; ja RA receptor A ,17q21).
Kolme neljästä retinolia sitovasta proteiinista (RBP) (3q23 ; 10q23 ja RA-hajoittava cytochrome P450 entsyymit 10q23 ja 2p13) kartoittuvat AD- linkkiytymiin.
Kun yhdistellään näitä tosiasioita, saadaan viitettä siihen, että retinoidihypofunktio ja huonontunut kuljetus ovat osatekijöitä AD- taudissa.
Voisiko sitten retinoidien lisätty saatavuus aivostossa, ehkä lääkkeellisesti kohdentamalla RA-reseptoreihin ja sytokromi p450-RA;ta inaktivoiviin entsyymeihin, estää tai vähentää amyloidiplakkien muodostumista?
Tutkijat olettivat, että A-vitamiini( retinoidi), jota on dieetissä saatavilla ja joka kulkeutuu kompleksilla kaskadilla kautta kehon, on suhteessa Alzheimerin tautiin jossain määrin.
Hiirikokeissa havaittiin, että retinoidi (A-vitamiini) moduloi varhaista aivojen rakenteen muodostumista ja funktiota ja samainen prosessi jatkuu aikuisuudessa ja koskee differentioitumista, apoptoosia ja hermosignalointia. Ravintoperäinen retinoidistatus vaikuttaa merkitsevästi aikuisten neuronaalisen toimintakykyyn, muistiin ja neuronaaliseen plastisuuteen.
Kun retinoidireseptori säätyi ylös, ikääntyneestä hiirestä väistyi suorituskyvylliset puutokset ja tästä voisi toisaalta päätella, että retinoidilla on osuutta siinä kognitiivisessa laskussa, mikä liittyy ikään.
(3) Epidemiologinen havainto retinoidien suhteesta AD tautiin. Epidemiologic Findings Relating Retinoid to AD
Tutkittaessa AD taudin esiintymistä afrikkalaisamerikkalaisilla Indianapoliksessa havaittiin, että heillä esiintyy kaksin verroin niin paljon Alzheimerin tautia vastaavaa ikää luokkaa kohden, mitä Nigerian Ibadan alueen afrikkalaisilla. Tähän ei löydetty selityksiä aluksi. Sitten dieettejä tutkittaessa todettiin , että Ibadanin alueella dieetti käsitti pääasiassa PUNAISTA PALMUÖLJYÄ ja jamssia. Tällaisessa dieetissä on paljon provitamiini A –muotoja ja täten retinoiditarjonta tuli kudoksissa maksimaaliseksi ja hyvät kehovarastot saattoivat kehittyä ja kuljetus APOE:ssä ja muissa retinoidin kuljettajissa aivoon saattoi onnistua, kuten apolipoproteiini D:n ja TTR:n avulla. Ibadanissa ei täten EPOE4 ollut riskitekijä AD- taudille.
Punaisen palmuöljyn tyypillisestä superantioksidantista tokotrienolista erikseen löytyy Wikipediasta englanniksi.
http://en.wikipedia.org/wiki/Tocotrienol
Kirjoitin myös punaisesta palmuöljystä Vitamiinit- keskustelupalstalle tänään.
31.7.2008Cytisine
C11H14N2O
Sytisiinillä on kolmekin englantilaista nimeä: Cytisine, Baptitoxine, Sophorine
(1R,5S)- 1,2,3,4,5,6- hexahydro- 1,5-methano- 8H-pyrido [1,2a] [1,5] diazocin- 8-one.
miksi on syytä ottaa tama molekyli esiin? tässäkin kaupungiss kasvaa runsaati papukasvien heimoon kuuluvaa kauniskeltaista puistopuuta, jonka pavuissa on tätä molekyyliä.
Wikipedia kertoo siitä.
Cytisine eli sytisiini on pyridiinin kaltainen alkaloidi, joka voi olla myrkyllinen suurena määränä. Farmakologisesti se on osoittanut nikotiinin kaltaisia vaikutuksia rakenteensa samankaltaisuuden takia. Suurin annoskina se voikuta hengitykseen ja voi olla fataali.
Tätä alkaloidia sisältävät kasvit ovat yleensäkin papujen sukua Faboideae alaperhettä
Sytisiini on funktioltaan nikotiini-asetylkoliinireseptoreitten agonisti( N-respstori-agonisti). nicotinic acetylcholine receptor agonist. Sen takia molekyyli on kiinnostnut lääketehtaita, sillä sen avulla voitaisii hoitaa nikotinismia.
Lääketehtaat voat kehitelleet sytosiinista johdannaisen, jonka nimi on varenikliini (varenicline), ja vuodesta 2006 lähtien se on ollut hyväksytty lääke tupakanpolton lopettamisessa.
MIKSI tällaiset asetylkoliinerigsten (AK) neuroneitten N-reseptoreitten agonistit ovat tavallaan erityisen kiinnostava molekulaarinen luonnon resurssi?
Ne vaikuttavat Abeeta-eritykseen.
---
Otan esimerkkinä PubMed lähteestä cytisine- hakusanana löytyneen artikkelin.
LÄHDE: Mousavi M, Hellström-Lindahl E. Nicotinic receptor agonists and antagonists increase sAPPalpha secretion and decrease Abeta levels in vitro. Neurochem Int. 2009 Mar-Apr;54(3-4):237-44. Epub 2008 Dec 7.Karolinska Institutet, Department of Neurobiology, Care Sciences and Society, Stockholm, Sweden.
Tutkijat mainitsevat, etät he ovat aiemmin raportoineet, että Abeeta proteiinia oli merkitsevästi vähemmän niiten Alzheimerpotilaitten ja kontrollipotilaitten aivoissa, jotka olivat polttatneet tupakkaa verrattuna vastaviin tupakoimattomiin kontrolleihin. Sama löytö satiin hiirillä tehdyistä kokeista (APPsw transgeenisiä nikotiinilla käsiteltyjä hiiriä).
Tutkijat halusivat selvitää, millä mekanismilla nikotiini moduloi APP prosesoitumsita ja he mittasivat erittyneen amyloidinedeltäjäproteiinin (sAPPalfa), totaalin sAPP, Abeta40 ja Abeta42 peptidien pitoisuudet eri solulinjoista, joissa ilmeni erilaisia nikotiinireseptoria latyyppejä (nAchR) ja muita AK-reseptoreita( no nAchR)
Nikotiinilla käsittely lisäsi sAPPalfan vapautumsita ja samalla väheni Abeta-pitoisuudet sekä SH-SY5Y että SH-SY5Y/APPsw-soluissa, jotka ilmensivät nAchR reseptorialatyyppejä alfa3 ja alfa7.
Samanlaisia vaikutuksia saatiin aikaan samanaikaiskäsittelemällä kilpailevalla alfa7 nAchR-antagonisteilla alfa-bungerotiksiinilla ja metyylilycaconitiinilla sekä niillä yksinkin, mikä viitasi siihen, että ne sitoutuvat agonistia sitovaan kohtaan pikemminkin kuin aktivoisivat reseptoria, joten ne voisivat triggeröidä esiin muutoksia APP-prosessoitumisessa.
Nikotiinin indusoima lisääntyminen sAPPalfassa voi tulla blokeeratuksi vain samanaikaisesti käsiteltäessä avointa kanavaa blokeeraavalla mekamylamiinilla.
Nikotiinin lisäksi sellainen agonsiti kuin epibatidiini( epibatidine) ja sytisiini( cytisine) molemmat lisäsivät merkitsevästi liukoisen APP:n ( sAPP) vapautumsita M10-soluissa, jotka ilmentävät AK-reseptorialatyyppejä alpha4/beta2 nAChR. Tämän efektin blokeerasi samanaikainen käsitely mekamylaminilla, mutta ei reseptorin kompetitiivisella antagonistilla dihydro-beta-erytroidiinilla.
Nikotiinilla ei ollut vaikutusta HEK 293/APPsw solujen sAPPalfa ja Abeta-pitoisuuksiin, sillä näissä soluissa ei olemitään nAchR , AK-reseptoreita jotka olisivat N-tyyppiä. Tämä viitaa siihen, että nikotiinin indusoima beeta-amyloidoosin väheneminen välittyy nAchR:n kautta eikä nikotiinin suoran vaikutuksen kautta.
Tutkijoiten saamat tiedot osoittavat, että nikotiiniyhdisteet stimuloivat non-amyloidogeenistä tietä ja Ak- reseptorityypit alpha4 ja alpha7 nAChRs omaavat pääosan tässä moduloivassa prosessissa.
Nikotiinilääkkeet, jotka kohdistuvat spesifisiin N-tyypin AK-reseptoreihin, eri alatyyppeihin., (nAChR subtypes) saattaisivat sen takia olla edullisia Alzheimerin taudin hoidossa eikä vain siksi että ne alentavat Abeetan –tuottoa, vaan myös siksi että ne lisäävät neuroprotektiivisen liukoisen APP:n vapautumista (sAPP)
http://www.medicallink.se/news/img1/dopaminsynaps_1.png
Nikotiini kiinnittyy Asetylkoliinin N-tyypin reseptoriin.
http://sv.wikipedia.org/wiki/Nikotin
http://www.tidsskriftet.no/lts-img/2008/L08-17-Med-24535-01.jpg
Vertaa molekyylejä nikotiini, sytisiini ja vareniklidiini.
- alzheimerpuoliso
suomeksi kiitos,24h alzheimerin kanssa asun,eipä auta muu kuin uudet aivot..puolet jo kadonnut..
Ketjusta on poistettu 0 sääntöjenvastaista viestiä.
Luetuimmat keskustelut
Naiset miltä kiihottuminen teissä tuntuu
Kun miehellä tulee seisokki ja ja sellainen kihmelöinti sinne niin mitä naisessa köy? :)1108356- 402545
- 1212263
- 231936
Miksi kohtelit minua kuin tyhmää koiraa?
Rakastin sinua mutta kohtelit huonosti. Tuntuu ala-arvoiselta. Miksi kuvittelin että joku kohtelisi minua reilusti. Hais151674- 111499
Kyllä poisto toimii
Esitin illan suussa kysymyksen, joka koska palstalla riehuvaa häirikköä ja tiedustelin, eikö sitä saa julistettua pannaa161452"Joka miekkaan tarttuu, se siihen hukkuu"..
"Joka miekkaan tarttuu, se siihen hukkuu".. Näin puhui jo aikoinaan Jeesus, kun yksi hänen opetuslapsistaan löi miekalla141399- 151272
Kristityt "pyhät"
Painukaa helvettiin, mä tulen sinne kans. Luetaan sitten raamattua niin Saatanallisesti. Ehkä Piru osaa opetta?!.121183