Pitkät ei-koodaavat RNA:t säätelevät epigeneettisten mekanismien avulla ruumiinkaavan muodostumista

Nimimerkki The_Raven kirjoittaa palstalle Wikipediasta poimittua vanhentunutta ja virheellistä tietoa. On aika oikaista hänen esittämänsä vanhentuneet käsitykset työkalupakkigeeneistä ja muusta hölynpölystä. Hänkin voisi lukea kirjani, jotta saisi tuoretta ja paikkansa pitävää tieteellistä informaatiota.

Viime vuosina on kertynyt runsaasti kokeellista näyttöä siitä, että pitkät ei-koodaavat RNA:t (long non-coding RNAs, lncRNA:t) toimivat keskeisinä säätelijöinä monisoluisen eliön yksilökehityksessä. Nämä RNA-molekyylit eivät koodaa proteiineja, mutta osallistuvat laaja-alaisesti geenien säätelyyn erityisesti epigeneettisten mekanismien välityksellä. Kasvava tutkimusnäyttö viittaa siihen, että useat lncRNA:t säätelevät suoraan eliön ruumiinkaavan (body plan), elinten sijainnin ja kudostyypin muodostumista varhaisvaiheen alkionkehityksessä.

lncRNA:t säätelevät ruumiinkaavan rakentumista

LncRNA:t toimivat muun muassa ohjaamalla kromatiinirakenteen muokkauskomplekseja (esimerkiksi PRC2 ja MLL) kohdegeeneihin, jolloin histonien metylaatio- ja asetylaatiomuutokset vaikuttavat geenien aktiivisuuteen. Tunnettu esimerkki tästä on HOTAIR-lncRNA, joka ohjaa HOX-geenialueiden säätelyä posteriorisen akselin kehityksessä. Myös HOTTIP toimii HOXA-alueella ja osallistuu distaalisten rakenteiden kehitykseen. LncRNA Fendrr säätelee sydämen ja kylkiseinämän kehitystä vaikuttamalla kromatiinin muokkaukseen.

Useat lncRNA:t osallistuvat myös kudosspesifiseen erilaistumiseen ja solujen erilaistumiseen. Esimerkiksi DEANR1 ja DIGIT ohjaavat endodermin muodostumista vaikuttamalla FOXA2- ja GSC-geenien ilmentymiseen. Hermoston kehityksessä lncRNA Pnky säätelee neurogeneesiä vaikuttamalla esiaste-mRNA:n silmukointiin PTBP1-proteiinin välityksellä.

Epäsuorien transkriptionaalisten vaikutustensa lisäksi lncRNA:t voivat toimia rakenteellisina komponentteina 3D-kromatiinissa ja osallistua topologisten alueiden (TAD) muodostamiseen. Ne voivat myös toimia transkriptiofaktorien säätelijöinä, RNA-DNA-hybridien muodostajina sekä mikroRNA:n toiminnan vaimentajina ("sponging").

Tutkimukset, joissa lncRNA-geeni on poistettu (knockout-mallit), ovat osoittaneet monien näistä RNA:ista olevan kehitykselle välttämättömiä. Esimerkiksi MAENLI-lncRNA:n puuttuminen johtaa raajojen kehityshäiriöihin, koska se säätelee kriittisesti EN1-geenin ilmentymistä.

PAX6-geenistä syntyy useita vaihtoehtoisia silmukointimuotoja (mm. PAX6(5a)), joilla on eri DNA-sitoutumiskyky ja transkriptiivinen vaikutus. Vaikka lncRNA:iden suora vaikutus juuri näiden varianttien tuottoon on vielä osittain epäselvää, PAX6-AS1:n roolia pidetään lupaavana epigeneettisenä säätelijänä silmukoinnin ja transkription risteyskohdassa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että pitkät ei-koodaavat RNA:t ovat keskeisiä ruumiinkaavan ja kudostyyppien kehityksen epigeneettisiä säätelijöitä. Ne muodostavat monitasoisen säätelyverkon, joka ohjaa geenien ajoitettua ja paikkaspesifiä ilmentymistä yksilökehityksen aikana. LncRNA:iden merkitys haastaa perinteisen geenikeskeisen näkemyksen kehityksen ohjauksesta ja korostaa RNA-välitteisen säätelyn monimutkaisuutta eliön ruumiinkaavan ja kudosten muotoutumisessa sekä solujen erilaistumisessa.

Lähteet

Statello, L. et al. (2021). Gene regulation by long non-coding RNAs and its biological functions. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 96–118.

Li, L. & Chang, H.Y. (2014). Physiological roles of long noncoding RNAs: insight from knockout mice. Trends in Cell Biology, 24(10), 594–602.

Daneshvar, K. et al. (2016). lncRNA DIGIT and BRD3 protein form phase-separated condensates to regulate endoderm differentiation. Nature Cell Biology, 18(5), 553–560.

Grote, P. et al. (2013). The tissue-specific lncRNA Fendrr is an essential regulator of heart and body wall development in the mouse. Developmental Cell, 24(2), 206–214.

Anderson, K.M. et al. (2016). Transcription of the non-coding RNA Maenli is required for EN1 expression and human limb development. Nature Genetics, 48(7), 735–744.

Ramos, A.D. et al. (2015). The lncRNA Pnky regulates neuronal differentiation of embryonic and postnatal neural stem cells. Cell Stem Cell, 16(4), 439–447.

Rinn, J.L. & Chang, H.Y. (2012). Genome regulation by long noncoding RNAs. Annual Review of Biochemistry, 81, 145–166.