keuhkoparenkyymisairauksien diagnostiikka

Keuhkoparenkyymisairauksien diagnostiikka ja hoito
Lääkärilehti
2005;60(33):3125-3132
Marjukka Myllärniemi, Ulla Hodgson, Pentti Tukiainen ja Vuokko Kinnula
Esiintyvyys ja patogeneesi
Diagnostiikka
Hoitomahdollisuudet
Lopuksi
English Summary: Diagnosis And Treatment of Lung Parenchymal Disease

Keuhkoparenkyymisairauksiksi kutsutaan varsin monimuotoista sairausryhmää, johon kuuluvat granulomatoottiset tulehdukset (kuten sarkoidoosi ja allerginen alveoliitti), interstitiaaliset pneumoniat ja joitakin harvinaisia keuhkosairauksia (taulukko 1). Tyyppiesimerkki interstitiaalisista pneumonioista on idiopaattinen keuhkofibroosi (fibrosoiva alveoliitti), jota vastaava histopatologinen löydös on ns. UIP (usual interstitial pneumonia). Useimmissa näissä sairauksissa etiologia on tuntematon.

Tuoreet tutkimustulokset ovat tuoneet merkittävää uutta tietoa idiopaattisten keuhkosairauksien geneettisestä taustasta: esimerkiksi perifeerinen mutaatio lymfangioleiomyomatoosissa ja häiriintynyt proteiinien laskostuminen alfa-1-antitrypsiinin puutoksessa (1,2). Nämä edistysaskeleet tuovat uskoa siihen, että myös sarkoidoosin ja idiopaattisten interstitiaalisten pneumonioiden etiologia vähitellen selviää.

Tavanomaisessa, bakteerin aiheuttamassa keuhkokuumeessa tulehdussolut, lima ja bakteerimassa kertyvät alveoleihin epiteelisolukon ulkopuoleiseen ilmaonteloon (kuva 1A). Interstitiaalisissa pneumonioissa tulehdussolukko tai fibroblastit kertyvät nimensä mukaisesti keuhkoparenkyymiin eli tilaan, joka jää alveolien sisäpintaa verhoavan epiteelin ja kapillaarisuonen väliin (kuva 1B). Tämä normaalitilanteessa olemattoman pieni tila paksuntuu ja kaasujenvaihto häiriintyy.

Esiintyvyys ja patogeneesi
Sarkoidoosi
Sarkoidoosi on verrattain yleinen sairaus, mutta sen etiologia on epäselvä. Sinnikkäistä yrityksistä huolimatta taudin etiopatogeneesin taustalta ei ole pystytty osoittamaan virusta tai mykobakteeria (3), vaikka taudinkuva ja epidemiologia siihen joiltakin osin viittaavatkin. Tiettyjen kudostyyppien (suomalaisilla HLA-Cw7, HLA-DR2 ja HLA-B7) on todettu assosioituvan sarkoidoosiin (4).

Suomessa sarkoidoosin ilmaantuvuus on keskimäärin 12 (15-18)/ 100 000, ja se on pysynyt aikojen saatossa suurin piirtein samana (4). Noin viidennes tapauksista on hyvänlaatuista tautimuotoa, johon liittyy klassisia oireita ja löydöksiä: kuume, nivelkivut, hilushyperplasia ja kyhmyruusu.

Sarkoidoosi voi affisioida lähes mitä elintä hyvänsä, mutta Suomessa keuhkosarkoidoosi on yleisin ilmenemismuoto. Keuhkosarkoidoosi voi myös olla täysin oireeton, ja onkin arveltu, että osa sairastuneista jää kokonaan diagnosoimatta tai diagnoosiin päädytään sattumalta. Kliiniselle kuvalle on tyypillistä, että vaikka keuhkokuvassa on huomattaviakin löydöksiä, potilas voi olla vähäoireinen ja hyväkuntoinen (kuva 2).

Allerginen alveoliitti
Allerginen alveoliitti on keuhkorakkuloiden reaktiivinen tulehdusprosessi, jonka aiheuttavat keuhkoihin hengitetyt hiukkaset. Alveoliitti on tyypillisesti viivästynyt (IV tyypin) allerginen reaktio, joten aiheuttajalle ei ole osoitettavissa IgE-tyypin vasta-aineita. IgG-tyypin vasta-aineita saattaa löytyä potilaan verestä, mutta niidenkin esiintyminen on ohimenevää (5).

Allergisen alveoliitin varhainen diagnosointi on oleellisen tärkeää. Diagnostiikan perusta on tarkka anamneesi, sillä alkuvaiheessa kuvantamistutkimukset aina ohutleiketietokonetomografiaa myöten voivat olla lähes normaalit. Taudin alkuvaiheessa käynnistetty hoito ja altistuksen loppuminen estävät kokonaan pysyvän keuhkofibroosin kehittymisen myöhemmin (kuva 3).

Allergisen alveoliitin ilmaantuvuus on pienenemään päin maanviljelijöiden homepölykeuhkon vähenemisen myötä. Vaikka asuntojen ja työpaikkojen kosteus- ja homevaurioiden aiheuttamat sisäilmaongelmat ovat lisääntyneet, alveoliitit ovat niiden yhteydessä harvinaisia (Keskinen, Työterveyslaitoksen tilasto vuodelta 2002).

Interstitiaaliset pneumoniat
Interstitiaalisiksi pneumonioiksi kutsutaan varsin monimuotoista ryhmää keuhkosairauksia, joiden etiologia on epäselvä (taulukko 2 ). Ryhmän sairauksien patologis-anatominen löydös ja ennuste voivat olla hyvinkin erilaisia.

Yleisin interstitiaalinen pneumonia, idiopaattinen keuhkofibroosi (idiopathic pulmonary fibrosis IPF, entinen fibrosoiva alveoliitti), on huonoennusteinen tauti. Koepalassa nähdään ensisijaisesti fibroblastien liiallista jakautumista ja sidekudosmuodostusta ilman edeltävää tulehdusta (histopatologinen termi on UIP). Idiopaattinen keuhkofibroosi on kliininen termi, jota käytetään, kun tiettyjen kriteerien perusteella kaikki muut fibroottiset ja interstitiaaliset keuhkosairaudet on suljettu pois. Sairauden ilmaantuvuus on kasvussa (n. 10/100 000 miehillä ja 7/100 000 naisilla) (6).

Sen sijaan esimerkiksi tupakoitsijoilla esiintyvä respiratorinen bronkioliitti ja interstitiaalinen keuhkosairaus (respiratory bronchiolitis with interstitial lung disease, RB-ILD) ja varsinkin deskvamatiivinen interstitiaalipneumonia (DIP) ovat ensisijaisesti alveolaaristen makrofagien inflammatorinen reaktio tupakansavuun. Kryptogeenisessa organisoituvassa pneumoniassa (COP, ent. BOOP; bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia) nähdään lymfosyyttivaltainen tulehdussolukko, joka tukkii bronkioleja. Lymfosyyttivaltaiseen interstitiaalipneumoniaan (LIP) voi liittyä pseudolymfooman piirteitä ja gammaglobuliinin puutos (7).

Tautientiteetin uusi luokittelu ja osan uudelleen nimeäminen on aiheuttanut sekaannusta (8), mutta toisaalta nyt taudit pystytään ryhmittelemään sekä histopatologisilta löydöksiltään että myös ennusteltaan erilaisiin alatyyppeihin. Tätäkin luokitusta todennäköisesti tarkennetaan lähivuosina.

Systeemisairauksiin liittyvät keuhkoparenkyymisairaudet
Erityisesti autoimmuunisairauksissa havaitaan eriasteisia keuhkoparenkyymimuutoksia, tavallisimmin nivelreumassa. Toisaalta esimerkiksi idiopaattisessa keuhkofibroosissa on usein systeemisairauden oireita (nivelkivut, kuume, reumatekijätaso suurentunut), eli kyse saattaakin olla saman taudin eri ilmenemismuodoista (9).

Myös tulehduksellisten suolistosairauksien yhteydessä interstitiaalisten keuhkosairauksien ilmaantuvuus on suurentunut. Keuhkosairauden aktiivisuus kytkeytyy usein suolistosairauden aktiivisuuteen ja on yleisempää haavaista koliittia kuin Crohnin tautia sairastavilla (10).

Lääkeainereaktio
Lääkeaineet saattavat aiheuttaa keuhkoreaktioita useilla eri mekanismeilla. Osa lääkeaineista aiheuttaa rajun eosinofiilisen keuhkokuumeen, johon liittyy usein myös maksa-arvojen nousu ja voimakkaat systeemiset oireet (kuume, yleistilan heikkeneminen, hengenahdistus, yskä). Lääkeainereaktiot saattavat myös olla kroonisia, hitaasti syntyviä fibroosiin johtavia keuhkoparenkyymireaktioita tai kryptogeenisen organisoituvan pneumonian tyyppisiä subakuutteja reaktioita.

Avohoidossa keuhkoreaktioita aiheuttaa yleisimmin nitrofurantoiini, joka on edelleen melko yleisessä käytössä virtsatieinfektioiden hoidossa. Reumalääkkeet, jopa aikoinaan käytetty kulta, tulehduksellisten suolistosairauksien lääkkeet ja sytostaatit (erityisesti lymfooma- ja leukemiahoidot, kuten bleomysiini) voivat myös aiheuttaa keuhkoreaktioita (11) (taulukko 3 ).

Perustautiin ja lääkeaineeseen liittyvää keuhkoreaktiota on yleensä mahdotonta erottaa avoterveydenhuollossa, ja diagnoosi pohjautuu edelleenkin ainoastaan anamneesin perusteella heränneeseen epäilyyn (12). Epäselvissä tapauksissa keuhkohuuhtelunäyte voi antaa lisäselvyyttä. Suhteellisen varmasti diagnoosiin päästään torakoskooppisesti otetusta keuhkobiopsiasta.

Harvinaiset keuhkoparenkyymi-sairaudet
Harvinaisia keuhkoparenkyymisairauksia ovat mm. lymfangioleiomyomatoosi ja langerhansinsoluhis-tiosytoosi (taulukko 1). Näidenkin sairauksien diagnoosi perustuu tyypilliseen ohutleiketietokonetomografialöydökseen (HRCT), keuhkohuuhtelunäytelöydökseen ja tarvittaessa koepalaan.

Diagnostiikka
Oireet ja löydökset
Keuhkoparenkyymisairauksien oireet ovat enimmäkseen epäspesifisiä: yskää, kuumeilua, hengenahdistusta. Oireet jatkuvat yleensä kuitenkin pitempään kuin tavallisessa bakteerin aiheuttamassa keuhkokuumeessa (taulukko 2 ).

Mikäli muistaa epäillä keuhkoparenkyymisairautta, diagnoosin jäljille pääsee joissakin tapauksissa suoraan, esimerkiksi sarkoidoosipotilaan nilkkaturvotuksen tai kyhmyruusun perusteella.

Keuhkoparenkyymisairauksien tärkeimmät erotusdiagnostiset vaihtoehdot on lueteltu taulukossa 4.

Anamneesi
Anamneesia selvitettäessä tulisi perehtyä potilaan käyttämään lääkitykseen, erityisesti lääkkeiden vaihtoon (lääkeainereaktio), naisilla hormonihoitoihin (lymfangioleiomyomatoosi), sairastettuihin infektioihin (laukaisevana tekijänä esimerkiksi kryptogeeniselle organisoituvalle pneumonialle), tupakointiin (tupakointi voi laukaista deskvamatiivisen interstitiaalipneumonian, eosinofiilisen pneumonian tai altistaa langerhansinsoluhistiosytoosille), työanamneesiin ja kotioloihin (allerginen alveoliitti). Riskikäyttäytyminen HIV-infektion varalta on myös huomioitava.

Sarkoidoosipotilaalta tulee aina tiedustella silmäoireista, sillä sairauteen liittyy usein myös konjunktiviitti ja näön heikkeneminen. Pikaisella silmälääkärin ottamalla diagnostisella koepalalla esimerkiksi sidekalvosta saatetaan välttää invasiivisempi toimenpide (mediastinoskopia tai torakoskopia, torakotomia, transbronkiaalibiopsia).

Status
Vaikka oireet viittaavatkin keuhkosairauteen, on esimerkiksi ihon ja imusolmukealueiden tarkistus tärkeä osa potilaan tilan selvittelyä. Huomiota tulisi kiinnittää myös niveloireisiin, käsiin (kellolasikynnet tai rumpupalikkasormet), rintakehän muotoon ja liikkuvuuteen, silmiin ja luonnollisesti keuhkoauskultaatiolöydökseen, kuten tyypilliseen hienojakoiseen rahinaan idiopaattisessa keuhkofibroosissa.

Laboratoriotutkimukset
Perusterveydenhuollossa täydellinen verenkuva ja CRP-taso tulee tutkia mahdollisimman pian bakteeripneumonian ja eosinofiilisen pneumonian varalta. Eosinofilian puuttuminen verinäytteestä ei kuitenkaan sulje eosinofiilisen pneumonian mahdollisuutta pois. Angiotensiinikonvertaasi (ACE), ionisoitunut kalsium (kalsiumin erittyminen vuorokausivirtsaan) ja lasko voidaan myös määrittää perusterveydenhuollossa mahdollisuuksien mukaan.

Keuhkofunktiolöydökset
Keuhkofibroosissa havaitaan yleensä jonkinasteista restriktiota (kokonaiskapasiteetti ja sekuntikapasiteetti pienenevät samassa suhteessa) ja diffuusiokapasiteetin pienenemistä. Kuitenkin jopa alveoliittipotilaalla voi olla normaali spirometria diagnosointivaiheessa. Akuutisti sairaan potilaan spirometrialöydöksellä ei ole merkitystä erotusdiagnostiikassa, eikä tutkimus ole edes mielekäs, sillä bakteeritulehdus voi yhtä lailla vaikuttaa diffuusiokapasiteettiin.

Keuhkokuva
Keuhkoparenkyymisairauden alkuvaiheessa keuhkokuva voi olla lähes normaali. Etenkin diffuusiin parenkyymitautiin liittyvät muutokset näkyvät vasta ohutleiketietokonetomografiassa (HRCT) (kuva 4) tai kontrollikuvauksessa, joka suositellaan otettavaksi 3 kuukauden kuluessa.

Idiopaattisessa keuhkofibroosissa muutokset ovat molemminpuolisia ja painottuvat yleensä keuhkojen basaaliosiin. Kryptogeenisessa organisoivassa pneumoniassa ja eosinofiilisessa pneumoniassa keuhkoinfiltraatit ovat tiiviitä, usein läiskäisiä ja voivat vaihtaa paikkaa. Kryptogeenisen pneumonian taudinkuva voi muutoinkin muistuttavat bakteeripneumoniaa. Usein vasta huono vaste antibioottihoitoon johdattaa oikean diagnoosin jäljille.

Tietokonetomografia
Tietokonetomografia on syytä tehdä, jotta voidaan sulkea pois maligniteetin ja keuhkoembolisaation mahdollisuus. Alveolien tyypin II solujen malignisoituminen eli bronkoalveolaarinen karsinooma saattaa muistuttaa keuhkoparenkyymitautia sekä taudinkuvaltaan että radiologiselta löydökseltään.

Ohutleiketietokonetomografia (high resolution computer tomography, HRCT) antaa lisätietoa keuhkoinfiltraatin luonteesta (taulukko 2 ), mutta se ei aina yksinään riitä, sillä leikkeiden harvalukuisuuden ja varjoaineen puuttumisen takia keuhkomuutoksia voi jäädä havaitsematta. HRCT on kuitenkin usein lähes diagnostinen sarkoidoosissa ja idiopaattisessa keuhkofibroosissa ja antaa arvokasta lisäpainoa diagnoosille, mikäli koepalan otto ei ole mahdollista.

Keuhkoputkien tähystys ja keuhkohuuhtelunäyte
Mikäli vasta-aiheita ei ole, keuhkoputkien tähystys ja keuhkohuuhtelunäyte kuuluvat parenkyymisairauksien perustutkimuksiin. Tietokonekuvaus on syytä tehdä ennen keuhkoputkien tähystystä, jotta huuhtelunäyte saadaan suunnattua alueelle, jossa on edustavat muutokset. Sarkoidoosipotilaalta voidaan hyvällä onnella saada bronkuslimakalvobiopsiasta diagnoosi, ja koepalojen ottamista suositellaan, vaikka limakalvo olisikin makroskooppisesti normaali.

Keuhkohuuhtelunäytteen solukuva edustaa alveolitilassa näytteenottohetkellä olevaa solupopulaatiota eikä kerro keukoparenkyymin tilanteesta suoraan. Keuhkohuuhtelunäyte otetaan ensisijaisesti tiettyjen opportunisti-infektioiden poissulkemiseksi (Pneumocystis carinii, sienet ja herpesvirukset). Lisäksi sen avulla voidaan mahdollisesti varmistaa, ettei kyseessä ole pneumokonioosi (esim. asbestikappaleet).

Keuhkohuuhtelunäytteen solukuva parenkyymitaudissa on suuntaa-antava, mutta näyte voi olla täysin normaalikin. Sarkoidoosissa ilmenee usein voimakas relatiivinen ja absoluuttinen lymfosytoosi ja lymfosyyttiaktivaatio (CD4/CD8-suhde suurenee). Alveoliiteissa nähdään usein epäspesifinen sekatulehdus (lievä lymfosytoosi, eosinofilia ja neutrofilia). Poikkeus keuhkohuuhtelunäytteen diagnostisen arvon suhteen on eosinofiilinen pneumonia, jossa huuhtelunäyte on diagnostinen (kuva 5)

Koepala
Keuhkoparenkyymisairauden diagnoosi varmistuu lopullisesti vasta koepalan perusteella, ja tähän tulisikin aina pyrkiä. Ihanteellinen koepala saadaan (aivan kuten ihobiopsiassa) terveen ja sairaan keuhkoalueen rajapinnasta, ja paloja tulee ottaa useampia. Osa koepaloista on suositeltavaa ottaa makroskooppisesti normaalista keuhkosta, koska siinä saattaa olla diagnostisesti arvokkaita alkavia muutoksia. Keuhkojen tyviosissa on usein epäspesifisiä fibroosimuutoksia, jotka eivät ole diagnostisia. Mikäli muutokset sijaitsevat sentraalisesti tai koko keuhkojen alueella, voidaan harkita transbronkiaalibiopsiaa. Erityisesti sarkoidoosissa sitä suositellaan, kun sen sijaan interstitiaalisessa pneumoniassa suositellaan torakoskooppista biopsiaa taudin diffuusin luonteen takia.

Vaikeissa tautitapauksissa tai leikkausriskin ollessa muutoin suurentunut ei koepalan ottaminen ole kuitenkaan läheskään aina mahdollista. Diagnoosi joudutaan tällöin tekemään kliinisradiologisin perustein. HRCT:n osuvuus on erityisesti idiopaattisessa keuhkofibroosissa hyvä, ja biopsia joudutaan ottamaan ainoastaan, mikäli taudinkuva tai HRCT-löydös on epätyypillinen. Erityisesti kliinikon ja asiaan perehtyneen radiologin yhteistyö parantaa diagnostista osuvuutta (13).

Hoitomahdollisuudet
Steroidihoidon aiheet sarkoidoosissa
Steroidihoidon aloituksella ei yleensä keuhkoparenkyymisairauksia epäiltäessä ole kiire. Erityisesti sarkoidoosia hoidettaessa voidaan oireenmukaisella hoidolla parantaa potilaan vointia siten, että diagnostiset tutkimukset saadaan tehtyä ennen steroidihoidon aloittamista. Kortisonihoito saattaa vaikuttaa keuhkohuuhtelunäytteen solukuvaan (lymfosytoosi) ja vaikeuttaa lymfoomadiagnostiikkaa.

Noin viidennes sarkoidoositapauksista on hyvänlaatuista, akuuttia muotoa, joka rauhoittuu itsestään ilman hoitoa, eikä tällaisessa taudinkuvassa sarkoidoosin steroidihoidosta ole osoitettu olevan ennusteen kannalta hyötyä.

Steroidihoito tulee aloittaa, mikäli potilaalla on voimakkaita nivelkipuja tai muita systeemisiä oireita, muita elinaffisioita (munuaiset, sydän, ylähengitystiet tai hermosto) tai seurannassa havaitaan diffuusiokapasiteetin pienenemistä ja tietynasteisia keuhkoparenkyymimuutoksia tai alkavaa keuhkofibroosia.

Allergisen alveoliitin hoito
Allergista alveoliittia ja lääkeainereaktioita hoidettaessa tärkeintä on eliminoida altistava tekijä tai lopettaa reaktion aiheuttanut lääkitys. Alkuvaiheessa hoitoon saatetaan liittää steroidi.

Interstitiaalisten pneumonioiden hoitomahdollisuudet ja ennuste
Oikeaan diagnoosiin pyrkiminen taudin toteamisvaiheessa on erittäin tärkeää, vaikka hoitomahdollisuudet ovatkin varsin rajalliset. Eri parenkyymitautien ennuste on niin vaihteleva, että hoitokokeilun ja hoidon aggressiivisuuden valinnalla diagnoosin pohjalta on suuri merkitys.

Interstitiaalisten pneumonioiden diagnostiikka, hoito ja hoidon seuranta kuuluvat erikoisssairaanhoitoon. Tupakoinnin lopettaminen kuuluu aina keuhkoparenkyymisairauden hoitoon, mutta erityisesti niissä parenkyymisairauksissa, joissa tupakointia pidetään tärkeänä etiologisena tekijänä (RB-ILD, DIP, langerhansinsoluhistiosytoosi), tupakoinnin lopettamisen merkitystä tulee korostaa. Muissa parenkyymitaudeissa tupakoinnin lopettaminen on osa oireenmukaista hoitoa. Tupakointi on vasta-aihe happihoidolle tai keuhkonsiirrolle.

Steroidihoito on toistaiseksi ainoa hoitomuoto, josta on varmuudella osoitettu hyötyä ínterstitiaalisissa pneumonioissa. Poikkeuksena on idiopaattinen keuhkofibroosi, jossa steroidihoidosta ei ole hyötyä, sillä taudissa ei ole lainkaan inflammatorista komponenttia. Mikäli vasta-aiheita ei ole, on IPF-potilaillekin syytä aina tehdä hoitokokeilu, sillä tautia on vaikea erottaa nonspesifisestä interstitiaalipneumoniasta (NSIP), jossa tulehdusta yleensä on. Hoidossa käytetään steroidia (aloitusannos prednisoloni 0,5 mg/kg) ja atsatiopriimia 2-3 mg/kg tai syklofosfamidia 2 mg/kg. Solunsalpaajalääkkeistä (atsatiopriimi tai syklofosfamidi) ei ole lisähyötyä, mikäli steroidi ei ole saanut aikaan vastetta (14).

Akuutissa interstitiaalipneumoniassa (AIP), joka vastaa kliinisesti aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymän ARDS:n kuvaa, hoitovasteet ovat yleensä vaatimattomia ja kuolleisuus puolen vuoden kuluessa on hoidosta huolimatta 60-100 %. Muissa interstitiaalisissa pneumonioissa steroidihoitoon saadaan yleensä vaste (taulukko 5). Kryptogeenisessa organisoituvassa pneumoniassa hoitoa tulee jatkaa tarpeeksi pitkään (jopa 12 kk), sillä taudilla on taipumus uusiutua (15).

Keuhkonsiirto
Kun muut hoidot eivät tehoa, voidaan joissakin tapauksissa harkita keuhkonsiirtoa. Keuhkoparenkyymisairaudet ovat kuitenkin ensisijaisesti ikääntyvän väestönosan sairauksia, ja ainoastaan pienellä osalla potilaista ei ole vasta-aiheita keuhkonsiirrolle (mm. korkea ikä, sepelvaltimotauti, muut krooniset sairaudet). Suomessa on tehty keuhkonsiirto 16 UIP-potilaalle (Maija Halme, henkilökohtainen tiedonanto 12/2004).

Lopuksi
Interstitiaalisten pneumonioiden luokittelua on viime aikoina muutettu, mutta joidenkin viitteiden mukaan luokituksessa on edelleen päällekkäisyyttä ja toisaalta siinä voitaisiin erottaa useita alaluokkia (8,18). Termi interstitiaalinen pneumonia voi asiaan perehtymättömälle olla harhaanjohtava, sillä esimerkiksi idiopaattinen keuhkofibroosi IPF ei ole tulehdussairaus, vaan pikemminkin krooninen, autoimmuunisairauden kaltainen fibrosoiva tautiprosessi (UIP). Oleellisinta on diagnoosivaiheessa erottaa toisistaan ne sairaudet, joissa on voimakas inflammatorinen komponentti (kuten COP ja sellulaarinen NSIP), sillä ne todennäköisesti reagoivat anti-inflammatoriseen lääkitykseen. Näissä tapauksissa voidaan steroidihoidolla yleensä suurelta osin ehkäistä pysyvän keuhkofibroosin synty.

Tulevaisuudessa lääkehoidolla voidaan kenties ehkäistä fibroosimuutosten eteneminen myös idiopaattisessa keuhkofibroosissa (IPF/UIP), jonka hoitomahdollisuudet ovat toistaiseksi varsin rajallisia. Hoitokokeiluja on meneillään ainakin gammainterferonilla, N-asetyylikysteiinillä, pirfenidonilla ja endoteliiniantagonisteilla (16). On myös mahdollista, että osa esimerkiksi reuma- tai syöpälääkkeiksi kehitetyistä lääkeaineista soveltuu keuhkoparenkyymisairauksien hoitoon. Myös metalloproteinaasin estäjät (17) ja tyrosiinikinaasin estäjät saattavat olla antifibroottisia aineita.

Idiopaattisesta keuhkofibroosista on kuvattu familiaalinen tautimuoto, jonka osuudeksi on esitetty 1,5-10 % kaikista IPF-tapauksista (5,6,19,20). Familiaalinen ja sporadinen tautimuoto eivät näytä eroavan toisistaan, joten familiaalista tautia sairastavien potilaiden geneettiset tutkimukset voivat auttaa IPF:n etiologian ja patogeneesin ymmärtämistä ja sitä kautta johtaa myös parempiin hoitomuotoihin.

Keuhkoparenkyymisairaudet hoidetaan ensisijaisesti erikoissairaanhoidon poliklinikalla, mutta kliinikon on tärkeää osata epäillä parenkyymisairautta, jotta altistavat tekijät pystytään eliminoimaan ja jotta spesifiset hoidot - keuhkonsiirron harkinta mukaan lukien - päästään aloittamaan riittävän varhain.

English Summary: Diagnosis And Treatment of Lung Parenchymal Disease
The diagnostic criteria and current treatment protocols of sarcoidosis and idiopathic parenchymal lung disease in Finland are reviewed. Although the etiology of parenchymal lung disease still remains largely unknown, recent advances in molecular biology and clinical trials suggest that new treatment options will soon be available for idiopathic pulmonary fibrosis/usual interstitial pneumonia. Early diagnosis is crucial for identifying cases with a better prognosis that respond to corticosteroids.

Taulukko 1. Diffuusit keuhkoparenkyymisairaudet voidaan jakaa karkeasti kolmeen ryhmään. Interstitiaalipneumoniat voidaan histologisen kuvan perusteella jakaa useampiin alaryhmiin (ks. taulukko 2 ). Interstitiaalipneumoniat Granulomatoottiset tulehdukset Muut harvinaiset keuhkoparenkyymisairaudet
UIP (ent. fibrosoiva alveoliitti) ja muut idiopaattiset interstitiaaliset pneumoniat Sarkoidoosi Lymfangioleiomyomatoosi
Sidekudostautiin tai lääkeainereaktioon liittyvät interstitiaaliset pneumoniat Langerhansinsoluhistiosytoosi Eosinofiilin en pneumonia
Taulukko 2. Interstitiaaliset pneumoniat. Idiopaattiselle interstitiaalipneumonialle on tyypillistä kirjavuus biopsiassa: paikoin näkyy runsassoluisia "fibroblastifokuksia" ja kypsää, vähäsoluista fibroosia, eli ns. hunajakennomuodostusta. Muissa interstitiaalipneumonioissa ei hunajakennomuutoksia yleensä tavata ja yleisnäkymä on yhtenäisempi. HRCT = ohutleiketietokonetomografia. Mukailtu lähteestä 18, Kinnula ja Tukiainen, Duodecim 2004. IPF NSIP AIP DIP RB-ILD COP LIP
Oireiden kesto kk/v kk/v pv/v kk/v kk/v kk/v v
Histologia Vaihtelevuus, fibroblastiproliferaatio ja kypsä fibroosi Runsas inflammaatio, vaihtelevasti fibroblasteja Niukka tulehdus, runsaasti interstitiaalisia fibroblasteja ja fokaalisia hyaliinimembraaneja Runsaasti interstitiaalisia fibroblasteja, alveolaarinen makrofagireaktio/pigmentaatio Peribronkiolaarinen fibroosi, bronkioliitti ja alveolaarinen makrofagireaktio Lymfosyyttivaltainen bronkioliitti ja ilmateiden fibroblasti-proliferaat io Runsas lymfosyyttivaltainen tulehdus, B- ja T-solujen sekapopulaatio
HRCT-löydökset Hunajakennoa, tyvipainotteinen Konsolidaatioita, harvoin hunajakennoa Läiskäiset konsolidaatiot, laajat muutokset Läiskäiset interstitiaaliset infiltraatit, retikulonodulaariset muutokset ja mattalasimuutokset Bronkiolit näkyviin, retikulonodulaariset muutokset Läiskäiset mattalasimuutokset Epäspesifinen





Taulukko 3. Yleisimpiä keuhkoparenkyymin lääkeainereaktioiden aiheuttajia. Monet muut lääkeaineet saattavat harvinaisena sivuvaikutuksena aiheuttaa keuhkoparenkyymireaktioita. Kattava luettelo lääkeainereaktioiden aiheuttajista löytyy osoitteesta www.pneumotox.com Amiodaroni
Nitrofurantoiini
Metotreksaatti
Syklofosfamidi
Bleomysiini
Amitriptyliini
Kulta

Taulukko 4. Tärkeimmät erotusdiagnostiset vaihtoehdot keuhkoparenkyymisairautta epäiltäessä. Maligniteetit Infektiot tai niiden jälkitilat Ulkoiset tekijät
Lymfooma HIV ja Pneumocystis carinii Pneumokonioosit
Bronkoalveolaarinen karsinooma Atyyppiset pneumoniat (virukset, mykoplasma, keuhkoklamydia) (asbestoosi, kivipölykeuhko)
Tuberkuloosi Uremia


Taulukko 5. Interstitiaalisten pneumonioiden keskimääräinen ennuste ja vaste steroidihoitoon. IPF/UIP NSIP AIP DIP RB-ILD COP LIP
Eloonjäämisaika 2-3 vuotta Sellulaarinen alaryhmä parempi 6 kuukauden kuolleisuus 10 vuoden eloonjääminen yli 70 % Ei tietoa, ennuste hyvä 65-80 %:lle vaste hoitoon 50-60 %:lle vaste hoitoon
fibroottinen lähellä 60-100 % UIP:n ennustetta

Taulukko. Keuhkoparenkyymisairauksien lyhenteet AIP = akuutti interstitiaalipneumonia
COP = kryptogeeninen organisoituva pneumonia (cryptogenic organizing pneumonia; ent. BOOP = bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia)
DIP = deskvamatiivinen interstitiaalipneumonia
IPF = idiopaattinen keuhkofibroosi (idiopathic pulmonary fibrosis)
LAM = lymfangioleiomyomatoosi
LIP = lymfosyyttivaltainen interstitiaalipneumonia
NSIP = nonspesifinen interstitiaalipneumonia
RB-ILD = respiratorinen bronkioliitti ja interstitiaalinen keuhkosairaus (respiratory bronchiolitis with interstitial lung disease)
UIP = usual interstitial pneumonia (tavallinen interstitiaalipneumonia)


Kuva 1. Kaavakuva bakteeripneumonian (A) ja interstitiaalisen pneumonian (B) eroista. Bakteeripneumoniassa granulosyyttivaltainen tulehdussolukko (Ntr) kertyy alveoliseinämän ulkopuoliseen tilaan, kun taas interstitiaalisessa pneumoniassa tulehdussolukko (Ly: lymfosyytit) ja fibroblasti (F) kertyvät keuhkoparenkyymiin (P, sininen). V: verisuoni, keuhkokapillaari. Kuvassa B fibroblastit ja lymfosyytit täyttävät keuhkoparenyymin, ja vaikeuttavat hapen siirtymistä vereen.

Kuva 2A. Tyypillinen sarkoidoosi, johon liittyi akuutti taudinkuva: kuumeilu, nilkkaturvotukset ja kyhmyruusu. B. Sarkoidoositapaus, jossa oli ensisijaisesti keuhkoparenkyymimuutoksia, hilushyperplasia on vähemmän prominentti.

Kuva 3A. Idiopaattista keuhkofibroosia sairastavan potilaan keuhkokuva, jossa on verrattain lievät muutokset, mutta HRCT-kuvassa (B) paljastuvat IPF:lle tyypilliset perifeerispainotteiset runsaat hunajakennomuutokset.

Kuva 4. Allergista alveoliittia sairastavan maatalonemännän keuhkokuva taudin toteamisvaiheessa (A) ja vuosia myöhemmin (B). Potilas ei noudattanut ohjeita altistavan tekijän välttämisestä, jolloin keuhkoihin kehittyi varsin laajat, pysyvät muutokset, granuloomamuodostusta ja fibroosia.

Kuva 5. Keuhkohuuhtelunäyte: eosinofiilinen pneumonia on selvästi diagnosoitavissa BAL-tutkimuksen soluista (A). Alveoliittiin liittyvässä sekatulehduksessa (B) solukuva ei ole spesifinen, vaan koostuu lymfosyyteistä (Ly), neutrofiileista (Ne) ja eosinofiileista (eo). Mo = makrofagi.

Kirjoittajat
Marjukka Myllärniemi
LT, keuhkosairauksien ja allergologian erikoislääkäri, kliininen
opettaja
[email protected]
Ulla Hodgson
keuhkosairauksien erikoislääkäri
Pentti Tukiainen
professori,vastaava ylilääkäri
Vuokko Kinnula
professori
Helsingin yliopisto ja Hyks, keuhkosairauksien klinikka


--------------------------------------------------------------------------------
Artikkelin tunnus: sll23919 (2005333125)
© 2006 Suomen Lääkäriliitto