Mutaatiokuorma johtaa kromosomifuusioihin ja geneettiseen rappeutumiseen

Mutaatiokuorma (mutation load, genetic load) on biologinen tosiasia. Tämän ymmärtää jokainen molekyylibiologiaa vähänkään opiskellut. Syynä on metyloituneen sytosiinin (5mC) taipumus muuntua tymiiniksi deaminaatiossa, jota aiheuttaa mm. oksidatiivinen stressi. Solussa ei ole korjausmekanismia tälle emäsvaihdokselle. Korjausentsyymi glykosylaasi kyllä korjaa metyloitumattoman sytosiinin muuntumisen tymiiniksi, mutta metyloituneen sytosiinin muuntumista tymiiniksi glykosylaasi ei korjaa. Kyseinen mutaatiotaipumus on n. 20 000 kertaa suurempi kuin metyloitumattoman sytosiinin mutatoituminen tymiiniksi.

Ilmiö johtaa siihen, että genomin GC-pareilla on taipumus muuntua GT-pareiksi. Kyseessä on kielioppivirhe, jolloin solun MMR-korjausmekanismit pyrkivät korjaamaan nämä 'mismatch pairs' eli yhteenkuulumattomat parit. Keskimäärin yksi tuhannesta GT-parista jää kuitenkin korjaamatta niiden yleisyyden vuoksi. Tämä johtaa siihen, että solun replikoituessa GT-pari tulkitaan AT-pariksi, jolloin seurauksena on pysyvä geenivirhe eli mutaatio, joka useimmiten on haitallinen. Ilmiö johtaa genomin AT-sisällön kasvuun ja GC-sisällön vähenemiseen (Genomissa on vain kahdenlaisia pareja; GC-pareja ja AT-pareja).

Solu tarvitsee riittävän osuuden GC-pareja kyetäkseen rakentamaan eliön selviytymisen kannalta tarvittavat DNA-jaksot. Meioottisessa rekombinaatiossa sukusolujen genomien DNA-jaksoista solu valitsee tärkeimmät jaksot liittyen mm. DNA:n korjausjärjestelmiin, aineenvaihduntaan, proteiinituotantoon jne. Tutkimus käyttää termiä 'meiotic hotspots'. Tärkeysjärjestyksen määräävät histonien epigeneettiset merkinnät, jotka toimivat rekisteritietokannan tavoin.

Paljon AT-pareja sisältävät jaksot aiheuttavat kromosomin sentromeerissä rikkoutumisia. Tutkimus käyttää lyhennettä CFS, eli common fragile sites. Runsaasti AT-pareja sisältävät jaksot johtavat tutkimusten mukaan herkemmin kromosomien rikkoutumiseen ja edelleen kromosomifuusioihin eliön järjestellessä uudelleen DNA:ta ylläpitääkseen riittävää GC-sisältöä.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7025860/

"Ironically, AT-rich sequences have been shown to be fragile sites within a chromosome"

AT-parien osuuden kasvulla on mielenkiintoinen yhteys negatiivisiin ilmiöihin luonnossa kuten patogeeneihin bakteereihin ja viruksiin sekä loiseläimiin. On havaittu, että runsas AT-sisältö johtaa näihin ilmiöihin.

https://academic.oup.com/mbe/article/38/4/1570/6031917?login=false

""The genomes of endosymbiotic bacteria often have lower GC contents than those of their free-living counterparts (Moran 2002). This could reflect metabolic adaptation to the host environment (Rocha and Danchin 2002; Dietel 2019), or a reduction in GC-biased gene conversion due to lower rates of recombination (Lassalle et al. 2015). But it is usually assumed to be a consequence of a reduced efficacy of selection, coupled with a bias towards GC-to-AT mutations (Hershberg and Petrov 2010; Hildebrand et al. 2010; McCutcheon and Moran 2012). Results shown in figure 3g–i, show that patterns of GC content in pathogens are more complicated than predicted. Between species, we did observe the predicted tendency for pathogens to be GC-poor." "

Kromosomifuusiot johtuvat siis mutaatiokuormasta, geenivirheistä ja ne ovat osoitus geneettisestä rappeutumisesta. Eliön järjestellessä genomin DNA:ta uudelleen ylläpitääkseen riittävää GC-sisältöä, voimme havaita vaihtoehtoisia muotoja eliöistä eli tapahtuu muuntelua. Tämä on seurausta mutaatiokuormasta, mikä johtaa biologisen informaation rikkoutumiseen, joten kyse ei ole evoluutiosta. Sitä kun ei ole koskaan tapahtunut.