OPPORTUNISTISET SIENI-INFEKTIOT

OYS, Oulun yliopisto
Sisätautien klinikka
Timo Hautala
17.4.2003
OPPORTUNISTISET SIENI-INFEKTIOT
Yleistä
Sieniä esiintyy ympäristössä laajasti ja ne yleensä eivät aiheuta puolustuskyvyltään terveelle ihmiselle syviä infektioita. Terveistä ihmisistä noin 1/3 on kolonisoituneita patogeenisillä sienilajeilla ja kolonisaation aste lisääntyy puolustuskykyä heikentävien sairauksien seurauksena. Sienet aiheuttavat paljon pinnallisia infektioita, mutta invasiiviset komplisoituneet tapaukset ovat harvinaisia. Tämä katsaus käsittelee vain syviä sieni-infektioita.

Sienet taudinaiheuttajana
Yleisimmät syviä sieni-infektioita aiheuttavat sienet voidaan karkeasti jakaa hiivasieniin ja rihmasieniin. Hiivasienistä merkittävin ryhmä on Candida-lajit, joista C albicans on yleisin patogeeni. Cryptococcus neoformans, joka voi aiheuttaa esimerkiksi pitkälle edenneelle HIV-potilaalle meningiittiä, kuuluu hiivasieniin. Rihmasienistä yleisin taudinaiheuttajaryhmä on Aspergillus-lajit, mutta esimerkiksi zygomycooseja aiheuttavien Zycomycetes-lajien merkitys voi olla lisääntymässä. Pneumocystis carinii on genomitutkimuksen perusteella myös luokiteltu sieneksi.

Syvien sieni-infektioiden riskitekijöitä
1. Elimistön Candida-kolonisaatio on suurimmillaan elämän ääripäissä. Vastasyntyneellä puutteellinen normaalifloora ja iäkkäillä sairaudet vaikuttavat kolonisaation asteeseen. 2. T-lymfosyyteillä on merkittävä rooli limakalvopuolustuksessa ja häiriö T-solujen toiminnassa altistaa sieni-infektioille (esim edennyt HIV-infektio). 3. Neutrofiilien ja monosyyttien puute tai toiminnanhäiriö sallii mikrobien kudosinvaasion 4. Diabetes heikentää puolutuskyvyä monilla mekanismeilla ja on merkittävä riskitekijä sieni-infektioille. 5. Limakalvovaurio (mekaaninen, kemiallinen tai sädetyksen aiheuttama) yhdistettynä immunologiseen häiriöön altistaa sieni-infektioille. 6. Laajakirjoiset antimikrobilääkkeet häiritsevät normaaliflooran toimintaa. Normaaliflooran bakteerit estävät esim hiivasienten limakalvoadheesiota. 7. Kortikosteroidit aiheuttavat immunosuppression ja stimuloivat C albicans kasvua sitoutumalla spefisiseen reseptoriin. 8. Pahanlaatuiset sairaudet altistavat sieni-infektioille ainakin iho/limakalvovaurioiden, immunosuppression ja normaaliflooran toimintaa häiritsevien hoitojen seurauksena.

Invasiivinen Candida-infektio
Candidemian patogeneesin merkittävät tekijät ovat kolonisaation lisääntyminen ja limakalvon, epiteelin tai ihon vaurio puolustuskyvyltään alentuneella potilaalla (T-lymfosyyttien ja/tai fagosytoosin häiriö). Esimerkiksi sädetys ja solusalpaajahoidot voivat aiheuttaa sekä limakalvovaurion että immunologisen vaurion. Teho-osaston potilailla esimerkiksi edeltävä kirurginen toimenpide (vatsa / suolisto), munuaisten vajaatoiminta, CVK ja parenteraalinen nutriitio on osoitettu lisäävän syvän sieni-infektion riskiä. Sentraalinen kanyyli on todennäköisesti merkittävä sekä infektioreittinä että sekundaarisena infektiota ylläpitävänä fokuksena.

Candida lajit
Candida-lajeja tunnetaan yli 150, mutta niistä alle 10 on osoitettu aiheuttavan merkittäviä infektioita ihmiselle. Selvästi yleisin taudinaiheuttaja on C albicans, jonka osuus on 50-70 % luokkaa. C albicans on yleensä herkkä flukonatsolille, jonka käytön myötä C krusei ja C glabrata on lisääntynyt viimeisen 10 vuoden aikana. C lusitaniae voi olla resistentti amfoterisiini B:lle, mutta tämän lajin kliininen merkitys on vähäisempi.
Herkkyysmääritykset Candida-lajeille ovat suuntaa-antavia ja usein lääkeannoksen nosto voi olla tehokas toimi resitentin Candida-infektion hoidossa.

Candidemian taudinkuvat
Candidemia (Candida-lajin aiheuttama veriviljely septinen infektio) on oireiltaan immunosupprimoidun potilaan septinen infektio, jossa ei saada vastetta laajakirjoisella bakteerilääkityksellä. Huomattavalle osalle potilaista, joilla on pitkittynyt neutropeninen kuume ja sienilääkitystä ei aloiteta, kehittyy candidemia.
Candidasepsikseen liittyy merkittäviä syviä komplikaatioita. Endokardiitti on mahdollinen komplikaatio. Hematogeenisen kylvön aiheuttama endoftalmiitti on yleinen komplikaatio. Hepatospleeninen kandidiaasi, luuston ja nivelten syvät infektiot, keskushermoston multippelit abskessit ja harvainainen Candida-pneumonia ovat myös seurausta hematogeenisestä kylvöstä.

Candidemian diagnoosi
Candidemian luotettava diagnosointi on vaikeaa. Mikäli odotetaan infektion leviämistä ilmeiseksi ennen hoidon aloitusta, niin silloin hoitovaste voi jäädä heikoksi ja usein hoito pitää aloittaa kliinisen epäilyn perusteella. Candida-kasvu verestä tai muusta steriilistä paikasta on aina merkittävä löydös. BAL-näytteessä Candida-kasvu kuvastaa useimmiten kolonisaatiota, mutta voi olla immunosuppressiivisella huonosti bakteerilääkitykselle reagoivalla potilaalla merkittävä löydös. Virtsan Candida-löydös on harvoin viite syvästä sieni-infektiosta. Kuvantamislöydökset (CT, MRI) voivat tukea sieni-infektion toteamista, mutta antavat harvoin yksiselitteistä diagnoosia. Biopsianäytteissä sienirakenteet voivat olla selkeä näyttö invasiivisesta candidemiasta, mutta usein kudosnäytteessä on epäspesifistä värjäytymistä ja diagnoosi voi jäädä epävarmaksi. Serologiset tutkimukset eivät merkittävästi tue Candida-infektioiden diagnostiikkaa.

Aspergillus-lajit
Rihmasieniin kuuluvia aspergilluksia esiintyy luonnossa satoja, mutta niistä esimerkiksi A fumigatus, A flavus, A niger, A nidulans ja A terreus aiheuttavat immunosupprioduille potilaille infektoita.

Syvän Aspergillus-infektion patogeneesi
Aspergillus-lajeja esiintyy laajasti ympäristössä; ihminen altistuu ja kolonisoituu inhalaation välityksellä. Neutropenia, neutrofiilien tai makrofaagien toiminnanhäiriö, solusalpaajahoidot, pitkäaikainen kortikosteroidilääkitys, luuydin / kantasolusiirto, elinsiirto, hankittu tai synnynnäinen immuunipuutos aiheuttavat tilan, jossa keuhkoihin kolonisoitunut Aspergillus voi aiheuttaa invasiivisen infektion.

Syvän Aspergillus-infektion taudinkuva
Tyypilliset syvän Aspergillus-infektion kohteet ovat keuhkot tai paranasaalisinukset, joihin voi muodostua invasiivisesti leviävä infektio. Aspergillus voi levitä myös muualle elimistöön (keskushermosto, silmä, sydän, luusto), jolloin kyseessä on disseminoitunut aspergilloosi.

Syvän Aspergillus-infektion diagnostiikka
Syvän Aspergillus-infektion luotettava diagnostiikka on vaikeaa ja usein hoitopäätös muiden invasiivisten sieni-infektioiden tavoin voidaa joutua aloittamaan vahvan kliinisen epäilyn perusteella. Keuhkoista bronkoskopian yhteydessä otetut näytteet voivat kuvastaa kolinisaatiota, mutta selkeästi immuunipuutteisella potilaalla BAL-näytteen Aspergillus-kasvu voi olla viite syvästä infektiosta. Kudosnäytteen histologisessa tutkimuksessa näkyvät sienirihmat ovat vahva viite invasiivisen infektion suuntaan. Kuvantamislöydös (CT) voi olla tyypillinen Aspergillus-infektiolle. Vasta-ainetutkimukset eivät ole kliinisessä käytössä avuksi. Galaktomannaani antigeenin osoitus voi auttaa diagnostiikkaa, mutta tutkimussarjoissa positiivinen tulos on saavutettu vasta edenneessä infektiossa. PCR-pohjaiset menetelmät saattavat tulevaisuudessa tarjota apua diagnostiikassa.

Sienilääkkeet
Atsoli-ryhmän sienilääkkeistä käytössä on flukonatsoli, itrakonatsoli ja vorikonatsoli, jotka estävät sienen solukalvon ergosteroli-synteesiä. Flukonatsoli on hyvinsiedetty Candida-infektoiden peruslääke, jota tulee harkita aina ensisijaisena valintana. Flukonatsoli ei tehoa rihmasieniin sekä osaan non-albicans Candida-lajeista. Itrakonatsoli ja vorikonatsoli tehoavat myös suureen osaan rihmasienistä ja vorikonatsoli tehoaa flukonatsoli-resistentteihin Candida-lajeihin. Kokemus vorikonatsolista on vielä vähäistä ja sen käyttöaihe tällä hetkellä on perinteiselle hoidolle huonosti reagoiva sieni-infektio. Atsoli-ryhmän sieniläkkeet imeytyvät hyvin suolistosta ja ne tulee aina pyrkiä annostelemaan suun kautta. Atsolit metaboloituvat maksassa ja niillä on merkittäviä lääkeaineinteraktioita.
Polyeenit. Amfoterisiini B on rasvaliukoinen ja suolistosta imetymätön lääkeaine, jota annostellaan suonensisäisesti kolloidina (Fungizone) tai lipidiyhdisteisiin sidottuna (Abelcet, Ambisome). Amfoterisiini B vaikuttaa sitoutumalla sienen solukalvoon häiriten sen läpäisevyyttä. Amforterisiini B:n tärkein käyttöaihe on rihmasieni-infektiot ja flukonatsolille resistentit Candida-infektiot. Perinteinen amfoterisiini B aiheuttaa huomattavalle osalle potilaista krea-tason nousun ja mikäli potilas ei lääkettä siedä, tulee harkita liposomaalisen (Ambisome) ja lipidi-kompleksiin sidotun (Abelcet) amfoterisiini B:n käyttöä.
Ekinokandiinit on uusi lääkeaineryhmä, joka estää sienen solukalvon (1,3)-b-D-glukaanin synteesiä. Tällä hetkellä on käytössä kaspofungiini (Cancidas) ja lähivuosina mikafungiini ja anindulafungiini todennäköisesti tulevat kliiniseen käyttöön. Kaspofungiini on tehokas sekä hiiva- että rihmasieniin tehoava lääkeaine, josta kliininen kokemus on vielä vähäinen. Käyttöaihe tällä hetkellä on perinteiselle lääkehoidolle huonosti reagoiva sieni-infktio.

Syvän sieni-infektion hoito
Syvän sieni-infektion hoidossa tulee aina käyttää yksillöistä harkintaa. Puolustuskyvyn häiriö tulisi mahdollisuuksien mukaan pyrkiä korjaamaan ja mahdolliset kolonisoituneet vierasesineet poistamaan. Kolonisoitunut CVK on erityisesti ei-neutropenisellä potilaalla merkittävä Candida-infektion reitti, joka ylläpitää Candida-infektiota ja tulisi pyrkiä poistamaan. Hoitoon käytetty lääkitys tulisi valita tunnetun tai oletetun mikrobietiologian mukaisesti siten, että lähes aina Candida-infektioissa flukonatsoli on hyvä ja riittävä lääkitys. Rihmasieni-infektioissa tai sen epäilyssä taas perinteinen amfoterisiini B on hyvä aloitusvalinta
Candidemiassa (veriviljely ) saadaan mikrobiolginen vahvistus diagnoosille ja lääkehoito (yleensä flukonatsoli 400 - 800 mg) valitaan Candida-lajin ja herkkyysmäärityksen mukaisesti. Hoidon kestoon vaikuttaa ainakin candidemian aiheutttaneen perussairauden tila, mahdollisen immunosuppression korjaantuminen tai jatkuminen ja vaste annetulle hoidolle.
Veriviljely-positiiviseen Candida-infektioon liittyy varsin usein syviä fokuksia, joita pitää aktiivisesti etsiä. Echo-tutkimus tulee tehdä endokardiitin poissulkemiseksi ja silmälääkärin tutkimus endoftalmiitin poissulkemiseksi. Candida endokardiitti vaatii aina parantuakseen kirurgista hoitoa (kuolleisuus ilman läppäkirurgiaa 90 %).
Pitkittyneessä neutropenisessa kuumeessa empiirinen sienilääkitys suositellaan aloitettavaksi mikäli 4 - 6 pv:n laajakirjoiselle bakteerilääkityksellä ei saada vastetta. Tällöin hoidon tulee kattaa sekä hiivasienet että rihmasienet ja siten hoito aloitetaan perinteisellä amfotersiniini B:llä 0.5 - 0.7 mg/ kg. Mikäli potilas ei siedä em valmistetta (kuumeilun tai krea-nousun takia), niin siirrytään lipidimuotoiseen amoterisiini B-valmisteeseen.
Ei-neutropenisessa pitkittyneessä kuumeilussa empiirinen sienilääkitys tulee aloittaa vain harkitusti. Laaja Candida-kolonisaatio, pitkittynyt tehohoito, pitkittynyt laajakirjoinen bakteerilääkitys, CVK, kortikosteroidihoito, suolikanavaan penetroiva kirurginen toimenpide ja limakalvovaurio altistavat syville sieni-infektioille. Tällöin empiirisesti valitaan hoidoksi flukonatsoli (400 mg x 1).
Krooninen disseminoitunut candidiaasin (hepatospleeninen kandidiaasi) empiirinen lääkehoito on flukonatsoli (6 mg/kg) tai uusiutuvassa tilanteessa perinteinen amoterisiini B (0.5 - 0.7 mg/kg).

Keuhkojen aspergilloosin optimaalista hoitoa ei ole prospektiivisilla tutkimuksilla hyvin vahvistettu. Lääkehoidon ensisijainen valinta on perinteinen amfoterisiini B:tä ja mikäli potilas ei sitä siedä, niin vaihtoehtoisesti voi siirtyä amfoterisiini B:n lipidimuotoiseen valmisteeseen. Amfoterisiini B iv jälkeen voi käyttää po jatkohoitona esimerkiksi itrakonatsolia. Vaihtoehtoisia lääkevalintoja on vorikonatsoli ja kaspofungiini, joista on toistaiseksi vähän kokemusta. Kirurginen aspergillooman poisto on onnistuessaan hyvä hoito, mutta toimenpide on usein riskialtis ja siihen liittyy kuolleisuutta.
Paranasaalisinusten aspergilloosi voi kasvaa invasiivisesti ympäröivään kudokseen aiheuttaen merkittäviä komplikaatioita sekä potilasryhmästä riippuen 20 - 100 % kuolleisuuden. Immunokompetentilla potilaalla aspergillooman kirurginen poisto voi olla riittävä toimenpide, mutta puolustuskyvyltään alentuneelle potilaalle hoitoon liitetään amfoterisiini B.



Tiivistelmän verkkoon siirsi Irene Tuomela-Törmänen 16.4.2003

http://cc.oulu.fi/~sisawww/esit/030417.htm